Hippo-YAP通路在骨骺幹細胞力學信號轉導中的作用和機制研究

《Hippo-YAP通路在骨骺幹細胞力學信號轉導中的作用和機制研究》是依託華中科技大學，由郭風勁擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Hippo-YAP通路在骨骺幹細胞力學信號轉導中的作用和機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：郭風勁
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

力學刺激對骺板生長發育及骨骺幹細胞的代謝活動有重要影響，闡明骨骺幹細胞力學信號轉導過程對於早期治療和及時干預骨骺發育障礙十分關鍵。申請者在前期的研究中發現動態應力刺激能夠促進骨骺幹細胞YAP蛋白去磷酸化並促進其直接調控靶基因CTGF和ANKRD1表達上調。本項目擬進一步闡明Hippo-YAP通路上游關鍵位點FA在力學干預調控YAP中的作用，肌動蛋白CSK及微管蛋白CSK對YAP的調節作用。在此基礎上進一步研究Hippo通路中核心激酶MST1/2與LATS1/2在力學干預及CSK調控YAP中的作用和機制，分析探討力學干預調控YAP活性的作用靶點。最後調控力學干預下Hippo-YAP通路關鍵激酶的活性並研究此通路與細胞分化/凋亡間的關聯。深入研究Hippo-YAP通路在骨骺幹細胞力學信號轉導中的作用與機制，可為骨骺發育障礙疾病的早期治療與及時干預提供新的理論基礎與實驗依據。

結題摘要

研究背景：力學刺激對骺板生長發育及骨骺幹細胞的代謝活動有重要影響，闡明骨骺幹細胞力學信號轉導過程對於早期治療和及時干預骨骺發育障礙十分關鍵。 研究方向：初步闡明 Hippo-YAP 信號通路在骨骺幹細胞力學信號轉導中的作用機制。 主要內容： 1、骨骺幹細胞可以向成骨、成脂、成軟骨分化。 2、周期性應力影響細胞骨架的排列和RhoA的活性，由此激活ERK,YAP通路促進骨骺幹細胞增殖。 3、機械刺激因子（MGF）通過促進粘附斑（FA）的形成來調節細胞的增殖和遷移，RhoA/YAP信號途徑在應力誘導的FAK激活中起重要作用。 4、周期性應力誘導的機械刺激因子（MGF）表達通過調控RhoA激活和細胞骨架的重排，由此激活YAP及其下游蛋白相關蛋白，促進細胞的增殖和遷移。 重要成果： 1、骨骺幹細胞可以向成骨、成脂、成軟骨分化，其表面標誌CD34-，CD45-，CD44-，CD29-，並且部分細胞表達CD105及CD146；表達CD105及CD146的細胞主要位於骨骺靜止層中，且成骨、成軟骨能力較強，成脂能力較弱。 2、周期性應力能夠影響細胞骨架（CSK）的排列，並影響RhoA的激活；此兩者能夠激活YAP以及ERK，進一步促進PCNA和cyclin D1的表達，從而促進骨骺幹細胞增殖。 3、機械刺激因子（MGF）可通過RhoA/YAP信號途徑促進粘附斑核心激酶FAK的激活和粘附斑的形成，從而進一步調節細胞的增殖和遷移。 4、機械刺激因子通過激活RhoA及其下游P-MYPT，調控激動蛋白骨架CSK的聚合和重排，促進YAP的去磷酸化和胞核聚集，激活YAP及其下游蛋白相關蛋白，促進細胞的增殖和遷移。 科學意義：Hippo-YAP通路在骨骺幹細胞力學信號轉導中的發揮著重要的作用，本課題的研究為骨骺發育障礙疾病的早期治療與及時干預提供了新的理論基礎與實驗依據。