《LATS1轉導對胃癌細胞內Hippo-YAP信號通路的分子調控機理》是依託上海交通大學，由朱金水擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：LATS1轉導對胃癌細胞內Hippo-YAP信號通路的分子調控機理
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：朱金水
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
胃癌是國內外最常見的消化道惡性腫瘤之一，腫瘤侵襲與轉移是導致胃癌患者死亡的主要原因，研究胃癌轉移的調控機制及治療靶點是當前需要解決的關鍵問題之一。近期有作者報導 LATS1通過調控Hippo-YAP通路參與腫瘤發生與進展。我們研究亦表明，Hippo-YAP通路異常表達與胃癌發生髮展密切相關， LATS1在有淋巴結轉移的胃癌組織中表達降低，與YAP表達呈負相關。故本項目擬探討以下問題：① LATS1轉導對胃癌細胞增殖、凋亡、轉移及Hippo-YAP信號通路的調控作用機制；② 建立重度聯合免疫缺陷（SCID）小鼠原位移植胃癌轉移模型，探討LATS1對胃癌淋巴結、肝轉移以及Hippo-YAP通路的作用機制；③ Hippo-YAP通路在體內外對胃癌浸潤與轉移的分子作用機理。以上有助於闡明LATS1在胃癌侵襲與轉移中的作用及其調控機制，為預防胃癌轉移及改善胃癌患者的預後提供有力的實驗及理論依據。
結題摘要
本課題項目闡明了Hippo信號通路效應蛋白YAP在胃癌組織的高表達，以及沉默YAP在體內外抑制胃癌細胞增殖，克隆形成及侵襲轉移，誘導細胞凋亡和周期阻滯，其作用機制與下調FGF-1、CTGF、MMP-2/-9、CyclinD1、BCL-2，上調Caspase-3/-9、TIMP-1/-2、E-Cadherin表達有關。證實了Hippo-YAP信號通路軸心蛋白LATS1在胃癌組織低表達，與胃癌轉移呈負相關，LATS1低表達與胃癌患者不良生存有關，是胃癌患者生存和復發的獨立預後因素。進而，過表達LATS1抑制胃癌細胞增殖和侵襲潛能，誘導細胞凋亡和周期阻滯；而沉默LATS1促進胃癌細胞增殖和侵襲，減少細胞凋亡和促進細胞周期進程，其作用機制與下調YAP及其下游MMP-2/-9、CyclinD1、BCL-2表達，上調Bax表達，抑制YAP核聚集有關。進而，通過構建SCID小鼠胃癌肝轉移模型，確認LATS1過表達抑制胃癌生長和肝轉移，IHC顯示LATS1下調YAP、CTGF、MMP-2/-9、BCL-2，上調Bax表達。通過闡明LATS1轉導對Hippo-YAP信號通路調控及其在胃癌發生髮展中的作用機制，為胃癌診療提供潛在生物學靶標。受該課題資助目前發表SCI論文13篇，國內統計源期刊5篇。培養碩士研究生2名（張瑞、陸雯雯），博士研究生2名（張靖、王歌）。人才培養方面，課題組張靖博士，2013年7月榮獲上海市優秀畢業生，2015年9月入選國家博士後管理委員會與香港學者協會聯合頒發“香江學者獎”，至香港中文大學攻讀博士後，2016年12月被特聘為上海市中西醫結合學會消化專業委員會委員兼秘書。該課題順利結題，使課題組人員的科研水平和實力提高了一個新的台階。
