基本介紹
個人簡介,個人履歷,個人成就,研究領域,研究方向,研究成果,發表論文,
個人簡介
個人履歷
1997年在中國科學技術大學生物系獲學士學位（導師：施蘊渝、劉海燕教授），主修分子生物學，輔修化學物理學。2001年在普林斯頓大學化學系獲博士學位，從事TGF-beta信號通路與細胞凋亡中蛋白質複合物的結構生物學研究。2001-2003年在美國Memorial Sloan Kettering癌症研究所/Howard Hughes Medical Institute做博士後，從事介導蛋白質泛素化的蛋白質複合物的結構生物學研究。2003-2008年在哈佛大學醫學院做博士後，從事Wnt信號通路的生物化學研究。2008年起在上海交大生命學院任教授、博導。2009年加入上海交通大學“微生物代謝”國家重點實驗室。
個人成就
2005年，獲美國“白血病與淋巴癌學會”的special fellowship。2008年，被評為獲上海市東方學者特聘教授和上海市曙光學者。2009年，被評為教育部新世紀優秀人才與上海市浦江學者。發表SCI論文21篇（總計被引用1300次以上）、核心期刊論文3篇。其中作為第一作者在Nature、Molecular Cell和Science上發表的蛋白質複合物晶體結構的論文分別被引用100次以上。所解析的晶體結構被Genentech、Novartis等世界大型製藥公司作為尋找設計抗癌藥物的參考依據。目前主要從事結構生物學與生物化學領域的研究工作。
研究領域
研究方向
1. 與癌症發生有關的蛋白質的結構生物學與生物化學研究；
2. 基於蛋白質晶體結構的研製開發抗癌藥物的研究；
3. 微生物代謝途徑中重要蛋白質的結構生物學研究。
研究成果
1. 與生長發育與癌症相關的細胞信號傳導通路中的關鍵蛋白質複合物
針對mTOR信號轉導通路，解析了將mTORC1錨定到溶酶體上的Ragulator複合物的晶體結構，闡明了Lamtor1亞基像一根皮帶把其他四個亞基裹在一起，揭示了Lamtor1分別穩定了另兩個亞基Lamtor4和Lamtor5的結構。指出酵母Ego複合物僅對應於Ragulator的三個亞基，可能存在尚未發現的其他亞基（Cell Discovery, 2017）。解析了腫瘤抑制蛋白TSC1的C末端與TBC1D7的複合物晶體結構，闡明了TBC1D7穩定TSC1的C末端二聚化（Journal of Molecular Cell Biology, 2016）。解析了精氨酸感應器CASTOR1與精氨酸的複合物晶體結構，揭示了CASTOR1特異性識別精氨酸並調節下游的GATOR2蛋白複合物的分子機理（Cell Discovery, 2016）。
針對Hippo信號轉導通路，解析了腫瘤抑制蛋白MOB1與激酶NDR2的複合物結構。發現MOB1的關鍵殘基區別性地介導與NDR、LATS、MST蛋白的結合。把這些殘基分別進行突變，可以選擇性地破壞與LATS或MST的結合，而不影響與NDR的結合。進而發現MOB1與LATS的結合，而非與MST或與NDR的結合，對果蠅的生長發育起至關重要的作用（Nature Communications, 2017）。
針對Hedgehog信號轉導通路，解析了Sufu與轉錄因子Gli1的複合物結構。揭示了Sufu有一開一合的構象變化，開放構象被Hedgehog信號穩定，而閉合構象被Gli穩定。Sufu-Gli識別界面上的關鍵殘基突變使Sufu不能調節Gli的細胞內定位、轉錄活性、蛋白表達水平（Nature Communications, 2013，被引用27次）。
針對Wnt信號轉導通路，解析了腫瘤抑制蛋白APC的armadillo重複結構域及其與鳥苷酸交換因子Asef的複合物的結構，揭示了APC識別並激活Asef、促進癌細胞遷移的機理（Cell Research, 2012，被英國皇家學會院士Mariann Bienz選入Faculty of 1000權威資料庫）。在此結構基礎上，與張健教授合作發現靶向APC的Asef擬肽抑制結腸癌細胞遷移（Nature Chemical Biology, 2017）。解析了APC與腫瘤抑制蛋白Amer1的複合物結構，發現Amer1、Asef、Sam68採用一段consensus序列與APC結合（Cell Discovery, 2015）。解析了β-TrCP/Skp1與磷酸化β-catenin的複合物結構，發現β-catenin的泛素化位點與E3結合位點間的距離對泛素化效率有重要影響（Molecular Cell, 2003，被引用409次）。對以β-catenin為底物的E3泛素連線酶做了綜述總結（Molecular Cell, 2004）。探討了β-catenin的N末端磷酸化的調控機理（Biochemistry, 2006）。
解析了調節細胞凋亡的Smac-XIAP複合物晶體結構，揭示了Smac識別XIAP並抑制其活性的分子機理（Nature, 2000，被引用617次）。被Novartis、Genentech等製藥公司作為篩選、設計抗癌藥物的基礎，開發的部分化合物已用於臨床試驗。解析了TGF-β信號通路中的Smad2-SARA複合物晶體結構，闡明了SARA特異性識別Smad2亞類蛋白的分子機理（Science, 2000，被引用215次）。
2. 微生物代謝途徑中關鍵酶的底物識別與催化反應機理
解析了鏈黴菌中識別磷硫醯化修飾DNA的限制性內切酶ScoMcrA與磷硫醯化修飾DNA的複合物的晶體結構，發現ScoMcrA用一個特殊的SBD結構域上的疏水坑來識別磷硫醯化修飾DNA上的硫原子。揭示SBD結構域的SRGRR loop在識別磷硫醯化修飾核心序列GGCC上起到關鍵的作用。通過大規模BLAST搜尋，發現含有SBD結構域的蛋白在多達十四個門的一千多種細菌中廣泛存在，並驗證了這些含有SBD結構域的蛋白確實可以在體外實驗中結合磷硫醯化修飾DNA，在體內實驗中限制外來基因的轉移（Nature Communications，2018）。與曹春陽教授合作解析了細菌的DNA硫化修飾途徑中DndE蛋白的晶體結構（Cell Research, 2012）。
圍繞假單胞菌的尼古丁分解代謝途徑，解析了異構酶Iso與底物馬來酸的複合物晶體結構，發現Iso把馬來酸完全包裹在內部，其兩段loops有一開一合的運動，調節底物進入與產物釋放（Molecular Microbiology, 2013）。解析了脫甲醯基酶Nfo與脫氨基酶Ami的晶體結構，揭示了它們不能交換底物交叉反應的機制。闡明了兩類脫氨基酶分別選擇性識別含羧基底物與含芳香環底物的機制（Molecular Microbiology, 2014）。解析了轉錄調節蛋白NicR2與誘導物HSP的複合物晶體結構，闡明了NicR2特異性識別HSP的機理（Molecular Microbiology, 2017）。
針對鏈黴菌的米多黴素合成代謝途徑，解析了糖苷水解酶MilB與底物羥甲基胞苷酸的複合物晶體結構，揭示其精氨酸23採取不同構象，將底物封鎖在活性位點口袋內，以催化底物糖苷鍵水解（Nucleic Acids Research, 2014）。
發表論文
(1) Z Zhang#, L Chen#, L Gao#, K Lin#*, L Zhu, Y Lu, X Shi, Y Gao, J Zhou, P Xu, J Zhang*, G Wu* (2012) Structural basis for the recognition of Asef by Adenomatous Polyposis Coli. Cell Res. 22, 372-386. (入選Faculty 1000資料庫推薦論文)
(2) F Chen#, K Lin#*, Z Zhang, L Chen, X Shi, C Cao, Z Wang, J Liang, Z Deng, G Wu* (2011) Purification, crystallization, and preliminary X-ray analysis of DndE protein from Salmonella enterica serovar Cerro 87 which is involved in DNA phosphorothioation. Acta Crystallogr. Sect. F Struct. Biol. Cryst. Commun. 67(Pt 11):1440-2.
(3) F Tao, P Zhao, Q Li, F Su, B Yu, C Ma, H Tang, C Tai, G Wu, P Xu* (2011) Genome sequence of Rhodococcus erythropolis XP, a biodesufurizing bacterium with industrial potential. J. Bacteriol. 193(22):6422-6423.
(4) Z Gai, X Wang, H Tang, C Tai, F Tao, G Wu, P Xu* (2011) Genome sequence of Sphingobium yanoikuyae XLDN2-5, an efficient carbazole-degrading strain. J. Bacteriol. 193(22):6404-6405.
(5) F Su, D Hua, Z Zhang, X Wang, H Tang, F Tao, C Tai, Q Wu, G Wu, P Xu* (2011) Genome sequence of Bacillus pumilus S-1, an efficient isoeugenol-utilizing producer for natural vanillin. J. Bacteriol. 193(22):6400-6401.
(6) H Yu, H Tang, L Wang, Y Yao, G Wu, P Xu* (2011) Complete genome sequence of nicotine-degrading Pseudomonas putida strain S16. J. Bacteriol. 193(19): 5541-5542.
(7) Z Zhang#, K Lin#*, L Gao#, L Chen#, X Shi, G Wu* (2011) Crystal structure of the armadillo repeat domain of adenomatous polyposis coli which reveals its inherent flexibility. Biochem. Biophys. Res. Commun. 412(4): 732-736.
(8) Z Zhang#, H Li#, L Chen, X Lu, J Zhang, P Xu, K Lin#*, G Wu* (2011) Molecular basis for the recognition of Adenomatous Polyposis Coli by the Discs Large 1 protein. PLoS One 6(8): e23507.
(9) Z Huang, L Zhu, Y Cao, G Wu, X Liu, Y Chen, Q Wang, T Shi, Y Zhao, Y Wang, W Li, Y Li, H Chen*, G Chen & J Zhang* (2011) ASD: a comprehensive database of allosteric proteins and modulators. Nucleic Acids Res. 39 (Database issue):D663-9. (被引用2次)
(10) Z Gai, X Wang, X Liu, C Tai, H Tang, X He, G Wu, Z Deng & P Xu* (2010) The genes coding for the conversion of carbazole to catechol are flanked by IS6100 elements in Sphingomonas sp. strain XLDN2-5. PLoS One 5(4): e10018. (被引用2次)
(11) G Wu*, H Huang, JG Abreu & X He* (2009) Inhibition of GSK3 phosphorylation of β-catenin via phosphorylated PPPSPXS motifs of Wnt coreceptor LRP6. PLoS One 4(3): e4926. (被引用33次)
(12) J Li, J Feng, Q Li, C Ma, B Yu, C Gao, G Wu & P Xu* (2009) Both FMNH2 and FADH2 can be utilized by the dibenzothiophene monooxygenase from a desulfurizing bacterium Mycobacterium goodii X7B. Bioresour. Technol. 100(9):2594-9. (被引用1次)
(13) H Tang, L Wang, X Meng, L Ma, S Wang, X He, G Wu & P Xu* (2009) Novel nicotine oxidoreductase-encoding gene involved in nicotine degradation by Pseudomonas putida strain S16. Appl. Environ. Microbiol. 75(3):772-8. (被引用7次)
(14) G Wu & X He* (2006) Threonine 41 in beta-catenin serves as a key phosphorylation relay residue in beta-Catenin degradation. Biochemistry 45(16):5319-23. (被引用13次)
(15) B Hao, N Zheng, BA Schulman, G Wu, JJ Miller, M Pagano & NP Pavletich* (2005) Structural basis of the Cks1-dependent recognition of p27Kip1 by the SCFSkp2 ubiquitin ligase. Mol. Cell 20 (1):9-19. (被引用97次)
(16) G Wu, C Liu & X He* (2004) Ozz, a new name on the long list of beta-Catenin’s nemeses. Mol. Cell 13 (4):451-3. (被引用10次)
(17) G Wu, G Xu, B Schulman, P Jeffrey, JW Harper, & NP Pavletich* (2003) Structure of a beta-TrCP1–Skp1–beta-Catenin complex: destruction-motif binding and lysine specificity of the SCFbeta-TrCP1 ubiquitin ligase. Mol. Cell 11 (6):1445-1456. (被引用243次)
(18) G Wu#, J Chai#, T Suber, J Wu, C Du, X Wang & Y Shi* (2000) Structural basis of IAP recognition by Smac/DIABLO. Nature 408 (6815): 1008-1012. (被引用426次)
(19) G Wu#, Y Chen#, B Ozdamar, CA Gyuricza, PA Chong, JL Wrana, J Massague & Y Shi* (2000) Structural basis of Smad2 recognition by the Smad Anchor for Receptor Activation. Science 287 (5450): 92-97. (被引用141次)
(20) X Hua, Z Miller, G Wu, Y Shi & HF Lodish* (1999) Specificity in transforming growth factor beta-induced transcription of the plasminogen activator inhibitor-1 gene: interactions of promoter DNA, transcription factor muE3 and Smad proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 (23) (被引用104次)
(21) H Qin, SM Srinivasula#, G Wu#, T Fernandes-Alnemri, ES Alnamri & Y Shi* (1999) Structural basis of procaspase-9 recruitment by the apoptotic protease-activating factor 1. Nature 399 (6736): 549-557. (被引用219次)
(22) 高磊，林葵，吳更*（2012）抑制型Smad對TGF-β信號通路的負調控研究進展。生物技術通報 已接受。
(23) 李華，林葵，吳更*（2011）PDZ結構域的結構特點及其識別特異性配體的機制。中國生物化學與分子生物學報 27，1107-1112。
(24) 周靜，陳樂益，張振義，林葵，吳更*（2011）Smad 7 N端結構域的生物信息學及生物化學特性。上海交通大學學報（農業科學版）29，31-40。
