自噬在機械應力誘導成骨細胞分化中的作用及機制研究

《自噬在機械應力誘導成骨細胞分化中的作用及機制研究》是依託上海交通大學，由蔣雷生擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：自噬在機械應力誘導成骨細胞分化中的作用及機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：蔣雷生
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

適度的機械應力刺激對維持骨骼內環境穩態至關重要。研究表明機械應力能增強多種細胞自噬水平，而自噬通過激活成骨細胞Wnt/β-catenin信號通路，誘導成骨分化。但機械應力能否通過增強成骨細胞自噬水平促進骨質疏鬆後骨重建，目前尚不清楚。我們通過預實驗證實：周期性牽張應力增強成骨細胞自噬水平。故我們提出假說：機械應力通過增強成骨細胞自噬，誘導成骨細胞分化，促進骨重建。為驗證這一假說，我們使用人原代骨髓間充質幹細胞和大鼠原代成骨細胞、人成骨細胞株hFOB1.19、GFP-LC3轉基因小鼠，採用鼠尾懸吊模型和機械應力柔性基底拉伸系統於體內、體外模擬應力刺激，利用自噬調節劑和基因敲入/敲除技術，從分子、細胞、組織以及動物體內多層次探討自噬在機械應力誘導成骨分化、促進骨重建中的重要作用及可能機制。本項目的研究有助於深入了解機械應力調控成骨分化的信號傳導，為骨質疏鬆的防治提供新思路。

結題摘要

適度的機械應力刺激對維持骨骼內環境穩態至關重要。研究表明機械應力能增強多種細胞自噬水平，而自噬可通過激活成骨細胞Wnt/β-catenin信號通路，誘導BMSCs成骨分化。但機械應力能否通過增強成骨細胞自噬水平參與骨質疏鬆後骨重建，目前尚不清楚。本課題通過體內外實驗發現機械牽張拉力刺激可以激活自噬並進一步促進BMSCs成骨分化。研究發現：機械應力缺失可以降低BMSCs成骨分化和自噬水平。抑制BMSCs自噬可以減弱機械應力誘導的成骨分化能力，增強自噬可以改善機械應力缺失導致的骨量丟失。這些結果證實了機械應力通過激活BMSCs自噬來促進其成骨分化。自噬激活的具體機制是通過ERK-mTOR信號通路實現的。本課題以自噬為切入點，通過體內、外實驗，從分子、細胞、組織多層面研究自噬在機械應力調控BMSCs成骨分化中的作用，發現了機械應力通過自噬通路促進BMSCs成骨分化和骨礦化，這一發現具有十分重要的理論意義和套用價值。有助於進一步揭示機械應力促進骨形成的機制，也為防治骨質疏鬆提供了新思路與新途徑。