《造血幹細胞自噬機制在預防血液腫瘤萌發中的作用》是依託蘇州大學，由王建榮擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：造血幹細胞自噬機制在預防血液腫瘤萌發中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王建榮
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
迄今血液腫瘤既無法預防，絕大多數也難於治癒。現有的治療研究關注攻擊血液腫瘤細胞和血液腫瘤幹細胞，忽視從更早的源頭控制血液腫瘤的發生和發展。我們的前期研究表明，白血病、骨髓瘤和淋巴瘤病患的造血幹細胞普遍發生自噬活性下降和活性氧（ROS）積累；我們用條件性基因敲除小鼠模型進一步研究表明，造血幹細胞自噬機制受損和ROS積累，可能是導致其轉化為血液腫瘤幹細胞，萌發多種血液腫瘤的始因。擬在已有臨床觀測和實驗研究基礎上，探討自噬機制受損和ROS積累導致血液腫瘤萌發的機制，闡明造血幹細胞自噬機制清除ROS、維持基因組穩定性、抑制染色體易位或突變從而抑制造血幹細胞惡性轉化的作用及其機制，為今後建立預防血液腫瘤發生的方法提供科學依據。本建議項目在病源控制（ROS積累和自噬機制受損）、研究焦點（造血幹細胞惡性轉化）和終極目標（干預多種血液腫瘤的發生）上，均有別於以往血液腫瘤的研究思路。
結題摘要
本項目主要回答：自噬機制是否、如何預防血液腫瘤的萌發？取得成果如下： 1、發現進化過程中造血幹細胞在細胞保護機制設定上的局限，是血液腫瘤萌發的先天性風險之一。造血幹細胞只存在依賴於Atg7的經典型自噬途徑，這一自噬途徑破壞後，造血幹細胞發生癌變或衰竭，導致個體死亡；而分化成熟的、行使生理功能的血細胞，當經典型自噬途徑破壞時，可以啟動非經典自噬途徑，補償自噬能力，維護功能血細胞的生理功能。這一研究從一個側面說明為什麼血液腫瘤基本源於造血幹細胞的惡性轉化（Cao Y et al, Journal Biological Chemistry 2015）。這也是首次報導幹細胞與分化的體細胞之間自噬機器設定上的差異。此外，還發現功能血細胞的成熟也依賴於自噬功能（Cao et al, Experimental Hematology 2015a）。 2、那么為什麼自噬機制減弱會誘發血液腫瘤呢？我們進而研究發現，自噬能力破壞後，DNA損傷修復能力減弱，自噬預防造血幹細胞惡性轉化的機制，在於自噬能夠促進生理條件、甚至電離輻射誘導的DNA雙鏈斷裂的損傷修復，加強自噬活性能促進同源重組和非同源末端連線兩個途徑的DNA損傷修復（Lin et al, Scientific Reports 2015）, 進一步研究發現，自噬促進DNA損傷修復的作用，是通過靶向降解STAT3的負調控因子KAP1，一旦KAP1被自噬機制降解後，STAT3的抑制即被解除而獲得磷酸化激活，激活的STAT3繼而發生核定位，結合於損傷修復關鍵蛋白BRCA1基因的啟動子，啟動BRCA1 轉錄，表達BCRA1 蛋白，該損傷修復蛋白進入損傷修復途徑促進DNA損傷修復（Radiation Research accepted）。 3、用於指導白血病應對策略，在靶向誘導白血病細胞凋亡時，應儘可能不干預正常造血幹細胞自噬功能（Yuan et al, Haematologica 2015; Blood Cancer Journal 2015）。 4、在本項目研究中意外發現，自噬功能缺陷導致胞內段Notch堆積，Notch信號過強導致白血病發生，加強自噬能夠降解胞內段Notch，降低白血病風險，說明造血幹細胞自噬預防腫瘤萌發的另一個原因在於自噬能夠降解Notch分子（Cao et al, SCD 2015）。
