自噬機制對造血幹細胞乾性的調控作用研究

《自噬機制對造血幹細胞乾性的調控作用研究》是依託蘇州大學，由王建榮擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：自噬機制對造血幹細胞乾性的調控作用研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：王建榮
• 依託單位：蘇州大學

項目摘要

造血幹細胞在體內所棲息的環境特殊，營養和供氧都非常局限，而自噬機制最基本的功能是在營養來源困難時，對細胞代謝活動奇特的調控作用。這些因素均提示自噬機制對造血幹細胞可能起著異常重要的作用。申請人最近研究報導了自噬決定體細胞存亡的信導調控機理，並已獲得本項目研究中必需的、含條件性打靶序列的轉基因嵌合小鼠。本項目擬在申請人已有進展基礎上，以誘導型敲除自噬必需基因的雙轉基因小鼠為模型，研究自噬機制人為破壞時，對造血幹細胞在靜止態維持、自我更新和多向分化功能方面可能產生的具體影響，從而闡明自噬機制對造血幹細胞乾性的調控作用。開展本項目研究，還將為今後以造血幹細胞為模型，深入研究自噬機制調控幹細胞全/多能性的機理和定向分化的機制等重大理論問題奠定基礎。

結題摘要

本項目利用自行建立的造血系統自噬基因敲除小鼠模型和白血病病人樣本分析，揭示了自噬與造血幹細胞分化之間的功能性和機制性聯繫。我們的研究結果顯示，生理狀況下造血幹細胞分化進程中，自噬活性與Notch信號強弱呈負相關，而在白血病狀況下，白血病幹細胞中低自噬活性與 Notch信號上調呈正相關。激活自噬能夠削弱 Notch信導，並促進造血幹細胞分化，而抑制自噬作用相反。 而且，我們發現，自噬能夠直接靶向降解胞內段Notch分子，而條件性自噬缺限導致Notch信導上調和造血幹細胞分化失敗。在自噬缺陷的小鼠中，阻斷Notch信導通路，可以使自噬缺陷的造血幹細胞重新獲得分化能力。我們還發現，活性氧在自噬上游激活自噬，使之通過降解Notch來促進造血幹細胞分化。因此，自噬在ROS的調控下通過靶向降解Notch，促進造血幹細胞分化進程。這項發現首次揭示了自噬能夠直接靶向降解重要的信號分子來調控幹細胞分化。還發現造血幹細胞與分化的血液細胞在自噬機制受損後的修復差異。本項目的發現，為進一步認識生理和病理狀況下自噬對幹細胞分化的作用及其機制，奠定了重要的基礎。