自噬在血液系統抗衰老中的作用

《自噬在血液系統抗衰老中的作用》是依託蘇州大學，由王建榮擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：自噬在血液系統抗衰老中的作用
• 項目類別：重大研究計畫
• 項目負責人：王建榮
• 依託單位：蘇州大學

項目摘要

迄今對於自噬的認識，基本局限於其作為胞質內廢物降解再循環機制維護細胞的穩態。我們的系列研究發現，血液系統中，自噬通過參與控制周期素蛋白水平而調節造血幹細胞靜息態與自我更新之間平衡，通過直接降解Notch促進造血幹細胞多向分化，通過加強DNA損傷修復途徑減少DNA損傷，而且發現造血幹細胞中自噬途徑單一可能是其發生功能衰竭的原因之一。在預實驗中還觀察到，血液系統自噬活性隨機體衰老進程發生降低，自噬能夠通過激活STAT3-BRCA1軸促進DNA損傷修復。這些前期進展提示，自噬在血液系統中可能通過多個途徑或機制起抗衰老作用。本項目擬運用小鼠模型探討自噬在血液系統中的抗衰老作用，並通過鑑定自噬上游誘導信號和下游降解靶蛋白，明確造血幹細胞中自噬調控DNA損傷修復的分子事件，闡明其抗衰老的部分機制。項目的完成可望為未來全面解析自噬在血液系統中的抗衰老作用和作用機制奠定基礎。

結題摘要

已發現細胞自噬在多種模式生物中與衰老有關。在小鼠中，自噬通過線粒體自噬降解途徑抑制線粒體代謝水平以保護造血幹細胞功能。但是，對於自噬調控血液系統衰老的機制迄今仍然知之甚少，特別是在人體中自噬調控衰老的機制更不清楚。本項目研究發現，自噬通過下調去乙醯化蛋白酶Sirt3來推遲血液系統的衰老。鑑定發現Sirt3在小鼠和人的造血乾祖細胞中，是Sirt家族成員中最高表達的成員，但是隨著機體衰老，Sirt3蛋白水平逐漸發生下降。在野生型小鼠中，剔除造血乾祖細胞中的Sirt3可以加速衰老，而激活自噬可以上調Sirt3表達水平，減緩血液衰老。特別是，在血液系統自噬缺陷的小鼠中，血液系統中Sirt3表達發生障礙，但是在造血系統自噬缺陷的小鼠體內過表達Sirt3，可以逆轉血液衰老。而且，在高齡人群中，血液系統的自噬活性低下與Sirt3低表達有相關性，在人造血乾祖細胞中誘導細胞自噬，可以逆轉Sirt3下降的趨勢。進而，我們發現，自噬通過精準地降解KAP1，使STAT3解除抑制而發生磷酸化，並導致其入核，通過與雙鏈DNA損傷修復蛋白BRCA1的基因啟動子區的結合，促進BRCA1表達，從而促進DNA損傷修復。說明，自噬通過調控KAP1-STAT3-BRCA1途徑促進DNA損傷修復，是自噬在血液系統抗衰老的另一重要機制。因此，我們的結果證明，自噬-Sirt3調控軸，以及自噬調控KAP1-STAT3-BRCA1途徑，在抗血衰老方面起著重要作用，通過干預這些調控軸，未來有可能實現血液的年輕化。