轉錄因子Foxo4調節Th1細胞分化和功能的機制研究

《轉錄因子Foxo4調節Th1細胞分化和功能的機制研究》是依託清華大學，由陳翔擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：轉錄因子Foxo4調節Th1細胞分化和功能的機制研究
• 依託單位：清華大學
• 項目負責人：陳翔
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

產單核細胞李斯特菌（LM）是一種兼性胞內寄生菌，能引起嚴重的胃腸道、全身性以及中樞神經系統的感染, 研究表明，LM感染早期的防禦主要靠NK細胞分泌的IFNγ以及隨之活化的巨噬細胞所介導的先天免疫，進入到獲得性免疫階段，則由Th1細胞以及分泌的IFN-γ起主要作用。Foxo蛋白（Foxo1）在維持T細胞穩態和功能方面發揮著重要的作用，然而作為Foxo家族的另一重要成員，Foxo4在調節CD4+ T細胞的分化、發育等方面的研究一直未見報導。通過前期的基因敲除和基因過表達的實驗，我們發現Foxo4可以特異性地顯著地影響Th1細胞的體外分化和其特異性細胞因子IFN-γ的產生。基於此，我們構建了Foxo4條件性基因敲除小鼠，並且計畫用該小鼠建立LM感染模型以探討Foxo4能否通過直接或間接靶向IFN-γ而參與控制抗LM感染相關的獲得性免疫反應及其相關的分子機制。

結題摘要

產單核細胞李斯特菌（LM）是一種兼性胞內寄生菌，能引起嚴重的胃腸道、全身性以及中樞神經系統的感染，研究表明，LM感染早期的防禦主要靠NK細胞分泌的IFN-γ以及隨之活化的巨噬細胞所介導的先天免疫，進入到獲得性免疫階段，則由Th1細胞以及分泌的IFN-γ起主要作用。通過前期的基因敲除和基因過表達的實驗，我們發現Foxo4可以特異性地顯著地抑制Th1細胞的體外分化和其特異性細胞因子IFN-γ的產生。基於這些，在該研究項目中，我們首先構建了在CD4+ T細胞中Foxo4缺失的條件性基因敲除小鼠，並研究了Foxo4的條件性缺失在體內體外對Th1分化的影響，另外，在李斯特菌感染模型中比較了抗原特異性的IFN-γ的產生情況。研究結果顯示，Foxo4基因缺失導致體外Th1細胞分化水平顯著增強，IFN-γ陽性細胞的比例顯著提高，同時體內抗原特異性的IFN-γ的表達水平也顯著上升，肝臟上菌斑數量顯著減少。通過套用Microarray和CHIP-Seq等手段，以及qPCR驗證和相應的功能分析，我們證實了Foxo4通過直接調控DKK3的表達，從而間接調控IFN-γ表達。綜上所述，我們的研究首次發現了一個新Foxo4-DKK3-IFN-γ的調控通路，這為今後設計針對胞內菌感染以及一些自身免疫系統疾病的防治方法提供了新的策略。