組蛋白乙醯化修飾在ITP發病中的作用及機制研究

《組蛋白乙醯化修飾在ITP發病中的作用及機制研究》是依託天津醫科大學,由趙海豐擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

  • 中文名:組蛋白乙醯化修飾在ITP發病中的作用及機制研究
  • 項目類別:面上項目
  • 項目負責人:趙海豐
  • 依託單位:天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,

中文摘要

免疫性血小板減少症(ITP)是一種器官特異性的自身免疫性疾病,至今發病機制尚未闡明。前期研究發現:ITP患者外周血CD4+T細胞整體組蛋白H3/H4處於低乙醯化狀態和脾臟調節性T細胞(Treg)Foxp3啟動子區域組蛋白H3呈低乙醯化水平,表明組蛋白乙醯化修飾的異常參與了ITP的發病,為後期研究提供重要思路。首先,篩選和鎖定導致ITP整體組蛋白處於低乙醯化狀態的關鍵基因和乙醯化修飾酶(HATs和HDACs);其次,研究Foxp3乙醯化修飾變化的分子機制以揭示ITP患者 Treg細胞數量降低和功能缺陷的原因;最後,從調節Th1/Th2和Th17/Treg平衡的角度探討組蛋白去乙醯化抑制劑(SAHA/TSA)治療ITP的作用及機制。本課題將從組蛋白乙醯化修飾的全新角度,闡明表觀遺傳學在ITP發病機制中的作用,為探索新的可能有效治療ITP的藥物SAHA/TSA提供重要的理論依據。

結題摘要

免疫性血小板減少症(ITP)是一種器官特異性的自身免疫性疾病,至今發病機制尚未闡明。本項目進一步證實ITP患者整體組蛋白H3/H4的乙醯化水平均顯著降低,ITP患者脾臟Treg細胞Foxp3啟動子區域組蛋白H3乙醯化水平,結果顯示:與對照組比較,ITP患者Foxp3啟動子區域(-504/-416)組蛋白H3乙醯化水平顯著降低,表明組蛋白乙醯化修飾的異常在ITP發病中起重要的作用。ITP患者中HDAC9表達高於健康對照(p<0.05),SIRT1、p300、TIP60在ITP患者及健康對照者中表達無顯著差異。HDAC的活性在ITP患者Treg細胞中高於健康對照(p<0.01),Foxp3基因在TSA處理的Treg細胞中表達高於DMSO處理組(p<0.01);CHIP 技術檢測ITP患者Treg細胞Foxp3啟動子區域組蛋白H3乙醯化水平,結果顯示:與DMSO組比較比較,TSA組Foxp3啟動子區域(-504/-416)組蛋白H3乙醯化水平顯著升高(p<0.05)。Treg抑制實驗表明 Treg細胞在ITP患者中抑制功能受損(p<0.01),TSA處理組Treg細胞抑制功能增強(p<0.01)。ITP患者外周血CD4+ T細胞整體組蛋白H3K9和H3K4甲基化水平進行初步研究,結果發現:活動性ITP患者CD4+ T細胞整體組蛋白H3K9處於低甲基化狀態,表明組蛋白甲基化修飾的異常參與了ITP的發病。EZH2作為重要的表觀遺傳修飾物,主要對組蛋白H3K27進行甲基化,從而沉默下游基因。近年來的研究表明EZH2和Th細胞分化密切相關,推測EZH2同樣在ITP發病中發揮重要的作用。通過免疫印跡法檢測ITP患者CD4+T細胞EZH2表達,發現:與正常對照比較,ITP患者的EZH2明顯高表達,表明EZH2參與了ITP的發病。ITP患者CD4+T細胞定向造血幹細胞激酶1 (Hematopoietic progenitor kinase 1,HPK1)啟動子區H3K27me3水平顯著高於正常對照, 並通過染色質免疫沉澱(CHIP) 結合實時定量PCR進一步證實。本課題目前主要從組蛋白乙醯化和組蛋白甲基化的表觀遺傳學角度,對ITP發病機制從新的角度進行闡述,其結果可以作為下一個課題的前期工作基礎,開展對ITP發病機制的深入研究。

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