《組蛋白乙醯化在血管性認知功能損害中的作用》是依託武漢大學，由熊麗擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：組蛋白乙醯化在血管性認知功能損害中的作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：熊麗
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
改善供血並不能完全逆轉血管性認知功能損害（vascular cognitive impairment,VCI）的認知缺損，而高級認知功能決定於複雜的神經突觸網路結構和突觸可塑性，因此推測在VCI中，某些機制導致了神經突觸網路結構和可塑性的不可逆損害。乙醯化的組蛋白能夠上調多種認知相關分子的表達,增加神經再生，以及增強突觸可塑性等，其在認知中的作用決定了它在VCI的機制中應該具有重要作用。因此，本實驗通過慢性腦低灌注模型模擬VCI，檢測組蛋白乙醯化酶(histone acetylase, HAT) 和組蛋白去乙醯化酶(histone deacetylase, HDACs)的含量與活性，以及組蛋白乙醯化水平，評估VCI中大鼠海馬組蛋白乙醯化的影響以及通過哪種HDAC亞型實現；並通過HDAC抑制劑的干預，從認知功能、超微結構、分子表達和電生理功能等多水平闡明組蛋白乙醯化在VCI發病機制中的作用。
結題摘要
本研究項目以大鼠雙側頸總動脈結紮（2VO）為慢性腦低灌注模型，通過HDAC 抑制劑丁酸鈉SB的干預，檢測HDAC 各亞型的含量與活性及組蛋白乙醯化水平，並從整體認知功能的評價以及神經再生及認知相關分子的檢測，來探討組蛋白乙醯化在慢性腦低灌注大鼠認知功能損害中的可能作用機制。行為學測試包括水迷宮和目標識別實驗。研究結果顯示在慢性腦低灌注模型穩定後（4周），給予SB腹腔注射干預，顯著改善低灌注造成的認知功能損害，而在慢性腦低灌注形成期（術後第2天），給予SB干預導致大鼠認知惡化。分子生物學測試包括多種認知相關分子的蛋白表達。總蛋白Western Blot結果顯示SB延遲給藥對多種突觸相關蛋白都有不同程度的上調作用，提示SB延遲給藥對2VO大鼠認知功能的改善可能與增加大鼠海馬的突觸可塑性有關。核蛋白Western blot結果顯示在海馬組織中，SB延遲干預可以增加H3與H4的乙醯化水平，而早期干預對其沒有影響。這提示SB的兩種干預方式對認知功能的不同作用可能與其乙醯化作用的存在與否有關。另外，皮層組織的檢測結果與海馬中正好相反，可能與藥物的作用部位，及組織對缺血的不同反應有關。而且，核蛋白中幾個重要核轉錄因子（CREB、HIF、NF-kB、Nrf2）的檢測結果顯示，在海馬組織中，CREB與Nrf2的入核水平及CREB磷酸化水平被SB延遲給藥上調，而在皮層組織中各因子的核內含量變化並不顯著。綜上所述，本項目說明通過對組蛋白乙醯化水平的干預，改善了慢性低灌注穩定狀態的大鼠的認知功能，這種作用是通過增加海馬中核轉錄因子的表達，促進突觸相關蛋白的表達而實現的。
