誘導多能幹細胞(iPS)形成中組蛋白修飾的功能及機制

《誘導多能幹細胞(iPS)形成中組蛋白修飾的功能及機制》是依託同濟大學，由康九紅擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：誘導多能幹細胞(iPS)形成中組蛋白修飾的功能及機制
• 項目類別：重大研究計畫
• 項目負責人：康九紅
• 依託單位：同濟大學

中文摘要

使用患者體細胞來源的誘導多能幹細胞（iPS），不存在免疫排斥和倫理等問題，有望解決臨床器官移植供體不足等問題，因此iPS細胞機制的闡明已成為國際幹細胞研究領域關注的熱點。近期研究發現，組蛋白甲基化酶抑制劑（Bix）和去乙醯化酶抑制劑（TSA、VPA）等可以顯著促進iPS細胞的形成。我們ChIP-on-chip的實驗也發現，Yamanaka因子誘導iPS過程中，可能直接調節了一些組蛋白修飾酶的表達。但，組蛋白修飾在iPS形成中起哪些作用、特異性由誰決定等機制還未見報導。我們先前的研究證實，細胞內外信號是組蛋白乙醯化等特異性的重要決定因素。因此，本項目將採用表觀遺傳組學方法、生物信息學分析手段、信號轉導研究技術和基因操作等，深入研究iPS形成中組蛋白修飾（酶）的特異性變化、變化機制、變化間的相互作用、及這些變化對iPS形成的作用，揭示組蛋白甲基化和乙醯化等修飾在iPS形成中的作用及機制。

結題摘要

患者體細胞來源的誘導多能幹細胞（iPS）能有效解決幹細胞治療套用中的異體免疫排斥、倫理以及臨床器官移植供體不足等問題，闡明iPS細胞產生的機制已成為國際幹細胞研究領域關注的熱點。組蛋白修飾等表觀遺傳調節的改變被認為是iPS細胞形成中最重要的分子基礎。項目立項以來，在建立有效的iPS誘導方法的基礎上，我們深入研究了組蛋白修飾酶，以及microRNA等表觀遺傳調節分子在iPS形成中的作用和機制。項目實施取得了突出的成果，圓滿完成了研究任務和目標，在Cell等雜誌發表基金標註SCI論文15篇。具體成果如下：（1）發現了E-cadherin介導的細胞-細胞間黏附在iPS形成中的重要作用；（2）首次闡明胚胎幹細胞/誘導多能幹細胞乾性維持必須的八條基本信號通路，為提高誘導多能幹細胞效率和品質以及幹細胞定向分化效率提供了可行性的方法和策略；(3) 發現組蛋白去乙醯化酶HDAC家族對iPS誘導的作用並深入研究了干擾HDAC2有效促進iPS形成的機制；（4）發現Sox2抑制DNA甲基轉移酶（DNMTs）有效提高iPS效率和質量的miRNA機制；（5）發現miRNAs與轉錄因子在細胞重編程中具有協同作用，而且miRNAs參與的信號通路更傾向於幹細胞多能性維持相關信號通路；同時闡明了miRNA-138特異抑制p53信號通路而促進iPS細胞形成的功能和機制。