特定lncRNA和miRNA在細胞編程和重編程中的功能和機制

《特定lncRNA和miRNA在細胞編程和重編程中的功能和機制》是依託同濟大學，由康九紅擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：特定lncRNA和miRNA在細胞編程和重編程中的功能和機制
• 項目類別：重大研究計畫
• 項目負責人：康九紅
• 依託單位：同濟大學

中文摘要

全面揭示iPS誘導的調控機制，對於iPS細胞的和按特定分化需求挑選全能性優良的iPS非常必要，表觀遺傳學機制是最重要的研究內容之一。在前期研究中，我們已經鑑定一系列重編程中可能具有重要作用的表觀遺傳修飾酶等分子和non-coding RNA分子。在基礎上，本項目將深入研究HDAC2，DNMT3a/3b，miR-29b，miR-138, miR-200家族，lncRNA1405在重編程中的功能和機制。我們將重點研究這些分子在重編程中具有特異性作用的分子機制，包括重編程過程中HDAC和DNMT等表觀遺傳修飾酶分子和miRNA之間的相互表達調節作用，以及與lncRNA分子間的結合作用和相互表達調節作用，初步研究顯示這些相互作用可能是這些分子重編程中具有特異性的重要機制，這些研究將加深我們對體細胞重編程中表觀遺傳調控網路的理解。

結題摘要

揭示細胞編程和重編程的調控機制，對於幹細胞按特定功能需求分化以及獲得性能優良安全的iPS細胞至關重要。細胞編程和重編程是細胞基因組基因序列不變但表觀遺傳信號發生劇烈改變的過程，表觀遺傳學分子及其機制是最為核心的研究內容。本項目通過研究鑑定了一系列在編程和重編程中具有重要作用的表觀遺傳修飾酶和non-coding RNA分子，深入研究了組蛋白去乙醯化酶HDAC，DNA甲基化酶Dnmt3a/3b，miR-29b，miR-200家族和幾種關鍵lincRNA的功能和機制。主要發現包括：1、miR-29b作用於靶基因Dnmt3a和Dnmt3b，調節DNA甲基化和MET過程，從而提高iPS的誘導效率，利用miR-29b和四因子共同誘導得到的iPS細胞具有與ESC類似的特徵和完整的發育潛能，並且維持關鍵印記區域（Dlk1-Dio3區域）的激活狀態；2、Sox2調節iPS過程中的miR-200家族microRNA的表達，促進MET的發生，從而促進體細胞重編程；3、發現miR-590直接作用ACVR2a 從而調節Activin 信號通路，最終影響mESC的自我更新、DNA損傷修復和基因組穩定性；4、miR-495通過靶向Dnmt3a調節mESC在內中胚層分化方面的傾向性。研究成果已經在PNAS、Stem Cell Reports、Cell Res、Stem Cells等國際著名刊物上發表。同時我們在HDAC2調節pre-iPS成熟、lincRNA調節幹細胞向心肌分化、端粒酶調節機制和iPS的基因組穩定性等研究方向形成了良好的發展態勢。此外，通過本項目的實施，極大的促進了與國內外相關研究領域團隊的合作，培養了多名碩士和博士研究生。項目加深了我們對細胞編程/重編程、幹細胞定向分化、表觀遺傳調控網路以及新型表觀遺傳分子非編碼RNA的理解，為解決幹細胞的全能性、安全性、定向分化調節、ES和iPS的基因組穩定性及優良品質間的相關性提供了有益的參考。項目完成了既定的研究任務，達到了預期目標。