《CD74調控乳腺癌細胞遷移的分子機制》是依託山東大學，由蘇玲擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：CD74調控乳腺癌細胞遷移的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：蘇玲
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
CD74具有多種生物學功能，在多種腫瘤細胞中高表達，並與高轉移乳腺癌相關，但其在乳腺癌細胞中表達及調控轉移的機制並不清楚。前期實驗表明，CD74可能受p-YB-1調控；抑制CD74表達會降低乳腺癌細胞的遷移能力和F-actin 聚合，同時 Rac1-GTP和p-Cofilin水平下降。基於此，提出如下假說：在乳腺癌細胞中， p-YB-1可能在轉錄或轉錄後水平調控CD74表達；CD74與CD44形成複合物，通過TIAM1作為GEF活化Rac1，而PAK1作為其下游效應物，進而通過磷酸化LIMK及Cofilin促進F-actin的重構，最終影響乳腺癌細胞的遷移、侵襲和轉移能力。本研究擬利用細胞和動物模型，深入探討CD74在乳腺癌細胞中表達調控的分子機制，以及通過調控微絲組裝重構，最終影響腫瘤細胞遷移、侵襲和轉移的分子機制。本研究將加深對乳腺癌轉移調控網路的了解，以利於將來抗轉移藥物的研發。
結題摘要
CD74 具有多種生物學功能，在多種腫瘤細胞中高表達，並與高轉移乳腺癌相關。我們在臨床標本中進行的研究結果表明， BIDC組織中CD74在質膜和細胞質中的表達水平普遍偏高，且CD74的表達水平與淋巴結轉移及臨床階段關係密切，CD74表達陽性也可以作為BIDC病人淋巴結轉移的生物學標記。 在本研究中我們深入探討了CD74調控乳腺癌細胞運動遷移過程中的分子機制。發現，在臨床標本中，CD74的表達與乳腺癌及淋巴結轉移有關；CD74通過RHOA調控CFL1的磷酸化，促進微絲重構而促進細胞表面突出的形成，進而促進乳腺癌細胞的侵襲和遷移；CD74和CD44共同調控乳腺癌細胞的侵襲、遷移，即CD74-CD44 → RHOA → p-CFL1 → 微絲重構 → 乳腺癌細胞侵襲遷移。而CD74的配體MIF抑制CD74與CD44的結合；CD74下調抑制裸鼠移植瘤的生長和轉移。 本項目還研究了在多種腫瘤中高表達的YB-1調控CD74水平的分子機制。我們發現YB1調控CD74穩定性進而影響細胞轉移；CD74主要有三個乙醯化位點；當細胞中YB1的表達降低時，CD74與去乙醯化酶SIRT1結合減弱，提高了賴氨酸乙醯化水平，促進了CD74的泛素化，在蛋白水平上變得不穩定。 上述發現為乳腺癌的診斷提出了新標記物，為化療藥物的開發提供了新的靶點。
