《新型雌激素調節劑抑制乳腺癌轉移的機制研究》是依託武漢大學，由項瑾擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：新型雌激素調節劑抑制乳腺癌轉移的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：項瑾
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
乳腺癌是全球女性發病率和死亡率最高的腫瘤之一，90%的乳腺癌患者死於遠端轉移。調控乳腺癌轉移的靶標蛋白包括雌激素受體（ER）、G蛋白偶聯雌激素受體(GPER)。ER陽性乳腺癌在臨床上套用他莫昔芬等內分泌藥物，但三陰性乳腺癌至今沒有針對性治療方案。GPER被發現在三陰性乳腺癌細胞系MDA-MB-231和大部分乳腺癌患者中高表達，且與乳腺癌轉移、惡化、他莫昔芬耐藥有關，因此有望成為治療三陰性乳腺癌的靶標蛋白。申請人前期工作發現利托那韋（RTV）是一種ER調節劑，能特異結合ERa，並阻遏由E2誘導的ERa和GPER核轉位，抑制乳腺癌細胞的遷移。模擬對接顯示RTV亦可結合GPER，但RTV與GPER結合的方式及關鍵作用位點尚不明確。本項目將在這些前期研究的基礎上，進一步通過分子、細胞、動物實驗等層面，深入研究RTV對乳腺癌細胞轉移調節的作用機制，為乳腺癌特別是三陰性乳腺癌的治療提供新的備選藥物。
結題摘要
乳腺癌是世界範圍內女性發病率與死亡率最高的惡性腫瘤之一。使用最廣泛的乳腺癌治療藥物他莫昔芬，通過拮抗雌激素受體ERα介導的雌激素效應來發揮治療作用。但三陰性乳腺癌TNBC陰性表達ERα，尚無有效治療藥物。最新研究表明，G蛋白偶聯雌激素受體GPER不僅廣泛表達於包括TNBC在內的各種乳腺癌細胞，而且與乳腺癌的轉移和惡化有關，這表明GPER是TNBC潛在的治療靶點。我們的前期研究已證明，利托那韋RTV是ERα的調節劑，可以直接與ERα結合，選擇性地抑制ERα和GPER在巨噬細胞中的核定位。鑒於GPER對TNBC的關鍵作用，為了求證RTV對乳腺癌的調節作用和機制，我們進行了一系列實驗研究，證實RTV可干預MDA-MB-231細胞存活率、遷移和自噬。有趣的是，這種干預作用對雌激素水平表現出很強的依賴性。MTT測定顯示，RTV可協同0.1nM E2顯著抑制MDA-MB-231細胞活力。細胞劃痕試驗表明，RTV既能抑制MDA-MB-231的遷移，又能阻遏E2對MDA-MB-231遷移的促進作用。免疫螢光實驗表明，RTV可抑制E2誘導GPER向胞質的轉位。隨著RTV的干預，F-肌動蛋白形成的應力纖維在細胞內的分布和形態也發生了較大變化。 Western blot結果顯示，RTV可協同E2顯著抑制GPER的表達，但單獨使用時均促進GPER的表達。所有這些證據都首次表明RTV可協同0.1nM E2，顯著抑制GPER的表達水平，有效抑制細胞遷移，促進細胞自噬，實現對MDA-MB-231細胞的有效抑制。此外，為了將RTV更好地運用於乳腺癌治療，申請人深入研究了雌激素效應與細胞自噬之間的互動關係，開創新地揭示GPER等雌激素受體的調節劑干預乳腺癌細胞自噬的分子機制，併合理解釋了細胞自噬與乳腺癌等雌激素相關癌症致病及治療機制之間的多重關聯。該工作具有有望為TNBC的臨床治療提供新的替代藥物和思路。
