《雌激素誘導乳腺癌發生的新機制》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由葉棋濃擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：雌激素誘導乳腺癌發生的新機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：葉棋濃
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
作為轉錄因子，雌激素受體（ER）是雌激素髮揮作用的關鍵介導者，包括.ERα和ERβ。在乳腺癌發生過程中，具有腫瘤促進作用的ERα表達水平升高，而具有腫瘤抑制作用的ERβ表達水平降低，但調控這一平衡的分子機制至今未明。我們前期的研究表明，雌激素誘導蛋白Pescadillo(PES1)能升高ERα轉錄活性但降低ERβ轉錄活性，並且PES1在蛋白水平上升高ERα表達但降低ERβ表達；PES1與ERα和ERβ均存在相互作用。本申請擬在此基礎上，進一步確定PES1對ERα和ERβ的轉錄調節方式及調節的下游靶基因；探索PES1如何通過與ERα和ERβ的相互作用改變ERα和ERβ的蛋白水平；體內外檢測PES1對雌激素誘導的乳腺癌細胞生長的影響；利用乳腺癌標本，確定PES1與ERα和ERβ表達的相關性及其臨床意義，為闡明乳腺癌發生的分子機制及發現新的乳腺癌診斷和治療靶標打下堅實基礎。
結題摘要
在乳腺癌發生過程中，具有腫瘤促進作用的雌激素受體（ER）α表達水平升高，而具有腫瘤抑制作用的ERβ表達水平降低，但是，該過程發生的分子機制還不清楚。我們的研究發現PES1能夠調控ERα和ERβ的平衡，而PES1的表達受雌激素所誘導而且在乳腺癌病例中升高。進一步研究發現PES1升高ERα的轉錄活性，降低ERβ的轉錄活性。PES1與HPIP存在相互作用，並協同調節ERα轉錄活性，但不協同調節ERβ轉錄活性。PES1能夠調控眾多的雌激素應答基因，提示PES1在雌激素信號通路的調節中發揮關鍵作用。與轉錄活性的調控相一致的是，PES1升高ERα表達水平，降低ERβ的表達水平，PES1通過泛素-蛋白酶體途徑調控ERα和ERβ蛋白的穩定性，這一過程是通過泛素化連線酶CHIP實現的，PES1抑制CHIP與ERα的結合，促進CHIP與ERβ的結合。更重要的是，PES1能夠轉化正常的乳腺上皮細胞，使之具有癌細胞的特性，而且我們通過裸鼠成瘤實驗發現PES1是雌激素誘髮乳腺癌形成所必需的。我們在乳腺癌標本里發現PES1的表達與ERα正相關，與ERβ負相關，而且PES1高表達提示患者愈後較好。我們的研究揭示了PES1通過調節雌激素受體ERα和ERβ的平衡在乳腺癌的發生過程中發揮重要作用，以PES1為靶標治療乳腺癌能夠選擇性調節ERα和ERβ的活性，因此，相較於目前常用的乳腺癌內分泌治療藥物，PES1可能是一個更好的靶標。
