《乳腺癌中增強子RNA的生成及其作用的分子機制研究》是依託廈門大學，由劉文擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：乳腺癌中增強子RNA的生成及其作用的分子機制研究
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：劉文
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
乳腺癌是全球女性人群中最常見且致死率最高的癌症之一,而中國又是乳腺癌發病率增長最快的國家之一。乳腺癌變的重要誘因之一是由於雌激素紊亂而導致的其靶基因轉錄異常激活;同時雌激素也能誘導一類新的非編碼RNA(增強子RNA)的轉錄激活,該類非編碼RNA參與其鄰近雌激素靶基因轉錄調控。細胞內轉錄事件往往受到表觀遺傳調控子的精密調控。表觀遺傳調控子大家族被證實與多種癌症密切關聯,並已成為最熱門的藥物靶點之一。本課題擬通過對常見表觀遺傳調控子的篩選,探尋對乳腺癌中增強子RNA的生成起調控作用的關鍵因子,並進一步闡述增強子RNA參與雌激素靶基因調控的分子機制,建立一條以雌激素、表觀遺傳調控子、增強子RNA、雌激素靶基因為軸心的分子通道,以期多角度地揭示新的乳腺癌診療標誌物和靶點 ,課題後期將進一步探尋並最佳化靶向所揭示靶點的活性小分子,並通過細胞和動物實驗加以驗證,為將來的臨床試驗和藥物開發奠定基礎。
結題摘要
乳腺癌是全球女性人群中最常見且致死率最高的癌症之一，而中國又是乳腺癌發病率增長最快的國家之一。乳腺癌變的重要誘因之一是由於雌激素紊亂而導致的其靶基因轉錄異常激活。最近研究發現雌激素也能誘導大量非編碼RNA的產生，其中一些已被證實與乳腺癌密切關聯。本項目集中研究了雌激素誘導的一類新型非編碼RNA增強子RNA（enhancer RNA，eRNA）的生成及其作用分子機制。通過對表觀遺傳調控子家族的篩選，我們發現組蛋白去甲基化酶JMJD6是調節雌激素和雌激素受體誘導的增強子RNA產生，鄰近編碼基因的轉錄激活和乳腺癌細胞生長和腫瘤形成的重要調節因子，並且這些功能和JMJD6的酶活性密切相關，表明JMJD6是可用於治療雌激素受體陽性乳腺癌的潛在藥物靶點；在闡述JMJD6調控增強子及其增強子RNA激活的過程中，我們發現JMJD6能直接與RNA結合，進一步研究發現JMJD6和可變剪接因子U2AF65相互作用，並且廣泛調節基因可變剪接事件，揭示了JMJD6參與疾病特別是癌症發生髮展的一個新穎機制；同時，在研究雌激素和雌激素受體調控的基因轉錄激活過程中，我們通過高通量測序系統地鑑定了受雌激素誘導的非編碼譜，並對其中的環狀RNA（circRNA）和長非編碼RNA（lncRNA）展開研究。總之，項目申請團隊自獲得該重大研究計畫（培養項目）的資助以來，在乳腺癌中增強子RNA的生成及其作用的分子機制研究方面取得了一系列研究成果，很好的完成了研究計畫。本項目揭示了雌激素誘導的增強子RNA的關鍵調控因子以及其參與調控的分子機制，建立一條以雌激素、表觀遺傳調控子、增強子RNA、雌激素靶基因為軸心的分子通道，多角度地揭示新的乳腺癌診療標誌物和靶點。同時，本項目揭示了表觀遺傳調控子組蛋白去甲基化酶的一個新穎功能：參與基因的可變剪接，有助於真正地解析其參與疾病發生髮展的分子機制。對雌激素誘導的其它非編碼RNA的系統鑑定和功能研究為探尋新的乳腺癌藥物靶點提供了新的思路和途徑。
