《蛋白激酶CDK3對雌激素受體信號的影響》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由崔家駿擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：蛋白激酶CDK3對雌激素受體信號的影響
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：崔家駿
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
臨床實踐表明，ERα可作為乳腺癌內分泌治療的靶標和預後指標。而CDK3是一種新的與CDK2相關的細胞周期依賴性蛋白激酶，在細胞周期中發揮重要作用。我們的研究表明CDK3和ERα在細胞記憶體在相互作用，並且能夠影響ERα的轉錄活性。在此基礎上本研究擬檢測細胞周期蛋白依賴性激酶CDK3對ERα信號途徑的影響的分子機制，試圖證明CDK3能夠直接磷酸化ERα，並利用乳腺癌臨床標本來研究CDK3在乳腺癌發生和發展中的作用，從而為乳腺癌的診斷、治療和預後提供新的靶標。
結題摘要
雌激素受體在乳腺癌發生和發展過程中起著非常重要的作用。本課題重點研究一個新的細胞周期蛋白激酶CDK3對雌激素受體信號的影響以及在乳腺癌中的作用。通過對癌旁和乳腺癌組織的分析，我們發現CDK3在乳腺癌高表達。細胞學實驗結果表明，CDK3能夠磷酸化ER，磷酸化位點104/106和118位絲氨酸。利用特異的shRNA來敲除內源的CDK3，CDK3能夠促進雌激素受體信號和下游基因的表達。 我們利用生物學信息和乳腺癌標本篩選到調控CDK3的一個新的功能未知的microRNA，mir-873。MIR-873直接作用於CDK3從而降低CDK3的表達。MIR-873在乳腺癌中處於低表達狀態，並且和CDK3的表達在乳腺癌病例中呈負相關關係。裸鼠實驗表明，過表達mir-873能夠抑制腫瘤的生長。 （Tamoxifen） (Nolvadex®) 是一類在機體某些組織中與 雌 激素（estrogen） 競爭結合雌激素受體的分子。這種與雌激素的競爭限制了這些組織中的細胞生長，使他莫昔芬在雌激素受體陽性的乳腺癌患者中成為有效的腫瘤治療藥物。30年來，他莫昔芬是雌激素受體陽性乳腺癌病人內分泌治療的一線藥物，然而他莫昔芬耐藥性的產生與腫瘤的復發是臨床面臨的重大挑戰。我們研究了MIR-873/CDK3在抗癌藥物tamoxifen抗性中的作用。通過裸鼠和細胞學實驗，我們發現MIR-873/CDK3在tamoxifen的抗性中起著重要的作用。過表達mir-873或者敲低CDK3能夠增強抗性細胞系對他莫昔芬的敏感性，裸鼠實驗也證明了這一結論。總之，我們的研究表明MIR-873/CDK3在雌激素誘導的乳腺癌以及tamoxifen的抗性中起著重要的作用。這一結果已經線上發表在oncogene雜誌上 （doi:10.1038/onc.2014.430）。
