Foxp3通過UXT抑制乳腺癌增殖的分子機制研究

《Foxp3通過UXT抑制乳腺癌增殖的分子機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由秦鑫擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：Foxp3通過UXT抑制乳腺癌增殖的分子機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：秦鑫
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

Foxp3是調節性T細胞發育和功能發揮的關鍵調節因子，在誘導和維持自身免疫耐受和免疫自穩中發揮重要作用。近來，文獻研究發現，Foxp3在腫瘤的發生髮展中也具有重要作用，Foxp3 突變的小鼠乳腺癌發生率大幅度增高；這種小鼠正常乳腺高表達Foxp3 ，而乳腺癌組織Foxp3低表達，並且Foxp3能抑制乳腺癌相關癌基因HER-2/ErbB2，SKP2的表達，所以該研究結果提示Foxp3是乳腺癌發生的抑制基因。我們利用酵母雙雜交篩選出泛表達轉錄子UXT與Foxp3具有相互作用；文獻研究發現，UXT能提高雌激素受體ER調控的轉錄活性。據此，本課題通過雙螢光素酶報告基因，免疫組化，RT-PCR, western blot, FCM, 慢病毒轉染等技術明確Foxp3通過與UXT相互作用抑制ER下游乳腺癌增殖相關基因的轉錄表達，從而抑制乳腺癌的增殖。該研究旨在為Foxp3作為乳腺癌抑制基因提供新的機制。

結題摘要

Foxp3 是調節性 T 細胞發育和功能發揮的關鍵調節因子，在誘導和維持自身免疫耐受和免疫自穩中發揮重要作用。近來，文獻研究發現，Foxp3 在腫瘤的發生髮展中也具有重要作用，Foxp3突變的小鼠乳腺癌發生率大幅度增高；並且Foxp3 能抑制乳腺癌相關癌基因 HER-2/ErbB2，SKP2 的表達，所以Foxp3 是乳腺癌發生的抑制基因。我們利用酵母雙雜交篩選出泛表達轉錄子 UXT 與Foxp3 具有相互作用，並在哺乳動物細胞中進一步確證了二者的相互作用；文獻研究發現，UXT 能提高雌激素受體 ER 調控的轉錄活性。據此，本課題初步構想為明確 Foxp3 是否能通過與 UXT 相互作用抑制 ERα下游乳腺癌增殖相關基因的轉錄表達，從而抑制乳腺癌的增殖。但是在研究過程中，我們發現單獨的Foxp3能與雌激素受體ERα相互作用，並增強其介導的轉錄激活活性；但是Foxp3對受ERα調控的細胞增殖相關基因表達沒有影響。通過transwell實驗，我們發現兩者的相互作用影響了乳腺癌細胞的轉移。通過進一步實驗，我們發現了受Foxp3與ERα相互作用影響的靶基因vinculin。Vinculin是細胞黏著斑的組成蛋白，參與細胞間的黏附，及細胞間的信號轉導。研究發現，在多種腫瘤中vinculin的表達下調，與腫瘤細胞的轉移，凋亡密切相關。我們發現，ERα能夠促進Vinculin的啟動子活性，而單獨的Foxp3 對Vinculin的啟動子活性並沒有影響，但是Foxp3能夠促進ERα對 Vinculin啟動子活性的激活作用。在ERα存在條件下，過表達Foxp3可以明顯上調vinculin的表達；而干涉Foxp3後，vinculin的表達量下降。這些發現提示在乳腺癌中， Vinculin是ERα調控的下游靶基因；ERα可通過促進vinculin的表達抑制轉移，而Foxp3能通過與ERα的相互作用進一步促進vinculin的表達從而抑制乳腺癌的轉移。該項目為進一步闡明Foxp3與ERα相互作用在乳腺癌中的意義提供了新的思路。