雌激素相關miRNA的基因擴增及多態在乳腺癌易感性的研究

《雌激素相關miRNA的基因擴增及多態在乳腺癌易感性的研究》是依託上海交通大學，由陸勁松擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：雌激素相關miRNA的基因擴增及多態在乳腺癌易感性的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：陸勁松
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

現有研究表明，雌激素與乳腺細胞的癌變密切相關，同時作為新近發現的基因表達的強大調控因子，微小RNA在乳腺癌的發生髮展中所起的作用業以受到了重視。我們假設乳腺癌的發病可能與雌激素合成與代謝酶、雌激素相關微小RNA的多個SNP位點變化的綜合結果有關，並且前期的研究工作已證實特定的雌激素合成代謝酶以及微小RNA的基因多態性與乳腺癌的發病率顯著相關。本研究擬在此基礎上，以雌激素相關微小RNA為中心對乳腺癌發病及轉移機制進行深入分析，利用基因多態性檢測技術、RT-PCR技術等揭示乳腺癌可能的致病原因，並在動物實驗中對上述假說進行驗證，同時發現候選的高風險基因型，為臨床預防腫瘤的發生進展提供新的治療方向，

結題摘要

現有研究表明，雌激素與乳腺細胞的癌變密切相關，同時作為新近發現的基因表達的調控因子，微小RNA在乳腺癌的發生髮展中發揮重要作用。雌激素受體相關的基因及其基因多態性，雌激素受體相關的微小RNA及其靶基因的單核苷酸多態性，雌激素受體相關的微小RNA本身的調控作用在乳腺癌的遺傳易感性及乳腺癌的復發轉移均起到至關重要的作用。第一，研究發現與miRNA-206 相互作用共同調節ERα 的表達的Wnt5a 在乳腺癌中是抑癌基因。在乳腺癌患者中Wnt5a 與ER密切相關，wnt5a陽性的患者無復發生存率優於陰性，是乳腺癌患者預後的獨立預測指標。Wnt5a 基因單核苷酸多態性與乳腺癌患者激素受體表達密切相關，這將為建立一個基於基因數據的乳腺癌內分泌治療效果的預測及預後預測模型奠定良好的基礎。第二，miR-206所調節的基因硫酸轉移酶（SULF1）結合部位的單核甘酸多態性與乳腺癌易感性顯著相關，特別是ER陽性乳腺癌。這可能是潛在的預測乳腺癌的靶標與潛在的內分泌治療的靶點。第三，ADRβ2高表達者提示其雌激素信號傳導通路具有完整性。在激素受體陽性的乳腺癌患者中，ADR β2可以作為乳腺癌的一個新的預後指標。通過對患者ADR基因SNP，以及調節ADR表達的miRNA let-7所調節的基因HIF1AN和CLDN12結合部位基因位點SNP的檢測來分析其與乳腺癌易感性及乳腺癌激素受體表達的相關性，並且對乳腺癌患者進行生存分析。結果發現ADRB2以及HIF1AN基因內編碼與miRNA let-7結合區域的SNP與乳腺癌發病風險顯著相關。第四，miR-206表達水平與乳腺癌的轉移能力密切相關，miR-206能通過抑制ER陽性乳腺癌細胞TGF-β的轉錄和自分泌，並且通過靶向結合NRP1和SMAD2的3’UTR的方式抑制這兩個TGF-β通路中重要基因的表達，從而抑制TGF-β通路最終抑制EMT，另外miR-206過表達還間接導致PLD1表達下降，最終導致ER陽性乳腺癌細胞遷移侵襲能力下降。miR-206可能通過抑制雌激素反應性基因STC2和骨轉移相關粘附分子Anxa2而影響ER陽性乳腺癌細胞骨轉移及休眠性。第五，血清miR-130、miR-151、miR-206、miR-222是乳腺癌診斷的潛在靶點。第六，miRNA-206基因調節區本身存在點突變可能是致病突變點，需要進一步擴大樣本驗證。