《δEF1誘髮乳腺癌產生抗雌激素耐藥的功能研究》是依託南開大學，由楊爽擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：δEF1誘髮乳腺癌產生抗雌激素耐藥的功能研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：楊爽
- 依託單位：南開大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
乳腺癌是雌激素依賴性腫瘤，抗雌激素治療如Tamoxifen等作為一種重要的輔助治療手段在乳腺癌臨床治療中不可或缺。然而遺憾的是，大約一半ER陽性的病例可迅速對Tamoxifen等抗雌激素藥物產生耐藥，極大限制和降低了抗雌激素的療效，是臨床上一個急需解決的難題。我們的前期工作顯示，轉錄因子δEF1通過與雌激素及其受體通路相互作用，能夠誘髮乳腺癌產生抗雌激素耐藥。本項目擬在此基礎上，（1）深入研究δEF1在雌激素及其受體通路中的遞呈關係，闡釋δEF1通過調控ER誘髮乳腺癌抗雌激素耐藥的病理機制；（2）揭示δEF1與ER表達及乳腺癌抗雌激素耐藥在臨床病例中的相關性，獲取可靠的臨床數據；（3）利用動物模型，全面分析δEF1調控乳腺癌抗雌激素療效的在體作用。本項目有助於揭示乳腺癌中δEF1與雌激素及其受體途徑在功能上的互動關係，為乳腺癌防治特別是實現乳腺癌個體化預防與治療這一關鍵環節提供新的策略。
結題摘要
乳腺癌是一種雌激素依賴性腫瘤，雌激素通過與雌激素受體結合，激活特異的下游信號通路，刺激腫瘤細胞增殖，介導了乳腺癌的發生和發展。抗雌激素治療作為乳腺癌重要的輔助治療手段，可以明顯改善患者預後，然而並不是所有乳腺癌都適於抗雌激素治療。對抗雌激素治療藥物的先天性和獲得性耐藥，都可引起抗雌激素抵抗，導致治療的失敗。因此，明確抗雌激素治療抵抗的關鍵分子機制，將有助於促進乳腺癌抗雌激素治療的發展，提高乳腺癌患者的治療效果，改善預後。 本研究中，我們通過線上資料庫預測分析發現，在ER-α基因啟動子區存在一個267 bp的CpG島，並包含有兩個ZEB1（也稱為δEF1）的潛在轉錄結合元件E2-box序列。我們利用DNMT3B和HDAC1抗體行染色質免疫共沉澱ChIP實驗證明這個CpG島是一個潛在的差異性甲基化調控區DMR。進而，我們檢測了乳腺癌細胞系MDA-MB-231/SUM-159（basal-like）和MCF-7/ZR75-1（luminal）中ER-α基因啟動子甲基化程度，並通過過表達及沉默ZEB1，從功能上證明了ZEB1 對ER-α基因啟動子的甲基化調控作用。接下來，我們在體外實驗中使用抗雌激素治療的代表性藥物他莫西芬和氟維司群處理乳腺癌細胞，證明了ZEB1過表達可以下調乳腺癌細胞ER-α的表達，並且降低乳腺癌細胞對抗雌激素藥物的敏感性；相反地，沉默ZEB1的表達可以部分恢復ER-α的表達，並且提高乳腺癌細胞對抗雌激素藥物的敏感性。最後，經過對乳腺癌臨床標本的分析，我們發現ZEB1和ER-α的蛋白表達水平呈負相關。在乳腺癌ER-α陰性病例中，ZEB1高表達，且與ER-α啟動子高甲基化呈正相關，而在ER-α陽性性病例中，結果與之相反。在小鼠移植瘤模型的體內實驗中，我們進一步證明了下調ZEB1可以部分恢復ER-α的表達，並提高乳腺癌對抗雌激素治療的敏感性。 綜上所述，我們的研究證明了ZEB1是介導乳腺癌抗雌激素耐藥的關鍵因子。ZEB1及其下游信號通路可能作為乳腺癌治療的新靶點，靶向ZEB1並聯合套用特異的表觀調控抑制劑，有望成為克服乳腺癌抗雌激素治療耐藥的新策略。
