《UHRF1與耐藥乳腺癌細胞侵襲轉移相關性的研究》是依託復旦大學，由王文娟擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：UHRF1與耐藥乳腺癌細胞侵襲轉移相關性的研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王文娟
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
實驗研究和臨床數據表明，腫瘤細胞對化療藥物產生耐藥性的同時，其侵襲轉移能力也有所增強，導致臨床腫瘤治療障礙重重，但其機制尚未完全闡明。申請者預實驗發現體外阿黴素誘導人乳腺癌細胞（MCF-7）產生耐藥性的過程中，UHRF1的表達下調與乳腺癌細胞耐藥性的增強和侵襲、遷移能力的提高密切相關，因此推測UHRF1可能在上述過程中起著重要的調控作用。本課題擬通過體外UHRF1基因轉染、UHRF1 RNA干擾人乳腺癌細胞以及構建裸鼠移植瘤模型，明確其對人乳腺癌細胞耐藥性和侵襲轉移能力的影響及其分子機制；並通過人乳腺癌標本的免疫組化檢測來觀察UHRF1的表達與P-gp、CD147和MMPs表達的相關性，及其與臨床病理參數的關係。這些結果不僅為加深理解腫瘤耐藥與侵襲轉移相關機理奠定基礎，而且可為逆轉耐藥和防治腫瘤轉移提供新的策略。
結題摘要
研究發現作為表觀遺傳調控因子的UHRF1在腫瘤的發生髮展過程中起重要的調節作用，但其在乳腺癌進展和轉移中的作用及機制尚未十分明確。我們的研究結果顯示UHRF1在正常乳腺上皮呈微弱表達或基本無表達，但其表達水平隨著侵襲性乳腺癌惡性程度的增加而升高，Kaplan-Meier生存分析揭示，UHRF1的高表達與乳腺癌患者較短的無病生存期和總生存期之間有顯著相關性。在高侵襲性的乳腺癌細胞中下調UHRF1的表達，能夠抑制乳腺癌細胞的增殖，誘導細胞由間質樣形態向上皮樣形態轉化（MET），抑制細胞的侵襲和遷移，使用下調UHRF1表達的乳腺癌細胞構建裸鼠移植瘤模型，發現UHRF1抑制組移植瘤生長較對照組明顯減慢，腫瘤的體積和重量明顯下降，局部侵襲和遠處轉移明顯減少，且細胞增殖指標和間質相關指標的表達下調，上皮相關指標表達上調，說明UHRF1在乳腺癌細胞中具有調節細胞侵襲轉移和增殖的作用。進一步的機制研究顯示UHRF1能夠與MET調控因子ZEB1的啟動子區相結合，調控ZEB1的表達，影響人乳腺癌細胞的MET和侵襲轉移；western blot檢測細胞信號通路關鍵蛋白的表達，發現Wnt/β-catenin、MAPK/Erk和MAPK/p38信號通路，可能是UHRF1調節乳腺癌細胞生長和侵襲轉移的主要信號通路。綜上所述，UHRF1是抑制乳腺癌細胞增殖和侵襲轉移的潛在靶點。
