《TV-miR-200b/c靶向抑制HER2/HER3克服乳腺癌對赫賽汀耐藥》是依託中山大學，由唐海林擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：TV-miR-200b/c靶向抑制HER2/HER3克服乳腺癌對赫賽汀耐藥
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：唐海林
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
申請者前期證實miR-200b在胃癌、膠質瘤及乳腺癌組織和細胞中表達下調，過表達miR-200b可抑制腫瘤細胞生長侵襲（Tang,et al. Cancer Lett; J Transl Med; Med Oncol），miR-200b/c可靶向DNA甲基化轉移酶調控全基因組甲基化水平（Tang, et al. Clin Cancer Res），聯合miR-200b和miR-200c能選擇性抑制HER2陽性乳腺癌生長，增加赫賽汀耐藥的乳腺癌細胞的敏感性。自主發明的TV-miR-200b/c能誘導HER2陽性乳腺癌細胞凋亡並抑制HER2、HER3表達。本項目通過DNA甲基化轉移酶等探討TV-miR-200b/c調控HER2/HER3誘導乳腺癌的分子機制及TV-miR-200b/c克服赫賽汀耐藥的作用，為TV-miR-200b/c作為一種新的HER2/HER3的靶向藥物提供實驗依據。
結題摘要
乳腺癌是女性第一大惡性腫瘤。赫賽汀耐藥是HER2過表達型乳腺癌治療的主要障礙，乳腺癌幹細胞是一群具有自我更新，無限增殖和多向分化能力的細胞。miR-200c與幹細胞的多種功能密切相關，包括腫瘤復發，轉移和耐藥。我們推測miR-200c可能有助於抑制或逆轉HER2過表達型乳腺癌的赫賽汀耐藥。在本研究中，我們分別採用HER2+的乳腺癌細胞SKBR3和HER2- 的乳腺癌細胞MCF-7，通過流式分選篩選出其CD44+CD24-表型的細胞系幹細胞SKBR3-S和MCF-7-S，用以評估miR-200c在BCSCs乾性維持和赫賽汀耐藥中的所發揮的作用。我們的研究結果表明，miR-200c在乳腺癌細胞系及CD44+CD24-表型的乳腺癌細胞系BCSCs中均低表達，miR-200c過表達可顯著抑制SKBR3細胞的幹細胞球囊形成能力並減少CD44+CD24-表型的細胞數目，經不同濃度的赫賽汀處理，SKBR3-S和SKBR3細胞中miR-200c表達水平隨之增加，且聯合miR-200c和赫賽汀處理時，SKBR3-S和SKBR3細胞的增殖能力顯著降低，凋亡能力顯著增加，但MCF-7細胞中均無此現象。miR-200c過表達還可降低其下游靶基因，包括Jagged1，ZEB1和Bmi1的表達，而這三個基因正是調控幹細胞CD44+CD24-表型和耐藥的關鍵基另外，miR-200c過表達可顯著抑制SKBR3-S和SKBR3細胞在裸鼠體內的成瘤能力及惡性進展，而對MCF-7-S和MCF-7細胞則無此作用。綜上，miR-200c在HER2陽性乳腺癌幹細胞的乾性維持和增加對赫賽汀的藥物敏感性中發揮重要作用。並且研究提示TV-miR-200b/c能誘導HER2陽性乳腺癌細胞凋亡並抑制HER2、HER3表達，證實TV-miR-200b/c具有克服赫賽汀耐藥的作用，為TV-miR-200b/c作為一種新的HER2/HER3的靶向藥物提供了堅實的理論基礎和實驗依據。
