基本介紹
- 中文名：阿洛西林鈉
- 外文名：azlocillin sodium
- PH：6．0-8．0
- CAS：37091-65-9
基本性質,藥理及套用,作用與用途,適應症,用量用法,注意事項,合格檢查,不良反應,劑型規格,製備方法,中國藥典,
基本性質
中文名稱:阿洛西林鈉
中文別名:咪氨苄西林鈉;唑酮氨苄青黴素;(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[[[[(2-氧代-1-咪唑烷基)羰基]氨基]苯基乙醯基]氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3,2,0]庚烷-2-羧酸鈉鹽
英文名稱:
英文別名:Azlocillin; sodium (2R,5S,6S)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-{[(2R)-2-{[(2-oxoimidazolidin-1-yl)carbonyl]amino}-2-phenylacetyl]amino}-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate; (2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-{[(2S)-2-{[(2-oxoimidazolidin-1-yl)carbonyl]amino}-2-phenylacetyl]amino}-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid; sodium (2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-{[(2S)-2-{[(2-oxoimidazolidin-1-yl)carbonyl]amino}-2-phenylacetyl]amino}-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate
EINECS:253-347-7
分子式:C20H22N5NaO6S
分子量:483.4733
藥理及套用
阿洛西林鈉結構式作用與用途
適應症
敏感的革蘭陰性菌及陽性菌所致的各種感染，以及綠膿桿菌感染，包括敗血症、腦膜炎、心內膜炎、化膿性胸膜炎、腹膜炎、以及下呼吸道、胃腸道、膽道、腎及輸尿管、骨及軟組織和生殖器官感染、婦科、產科感染、外耳炎、燒傷、皮膚及手術感染。
用量用法
靜注或靜滴：2～4g/次，用輸液溶解和稀釋，每4小時1次。靜注宜緩慢（5分鐘以上）。成人4-6克/日，重症可增至10-16克/日，分2-4次靜滴，兒童75毫克/公斤體重/日，分2-4次靜滴，嬰兒100毫克/公斤體重/日，分2-4次靜滴。輕度感染（如無合併症的尿道炎等）：每日100-125mg/kg，成人可按每次2g，每6小時一次。
阿洛西林鈉注射劑
阿洛西林鈉注射劑中度感染：每日150—200mg/kg，成人可按每次3g，每6小時一次。
重度感染：每日225—300mg/kg，成人可按每次3g，每4小時一次或每次4g，每6小時一次。
腎功能受損者用量：肌酐清除率>30ml/min者按正常用量。10—30ml/min者：輕度感染按每次1．5g，每12小時一次；中度感染按每次1．5g，每8小時一次；重度感染按每次2g，每8小時一次。<10ml/min者；輕度感染按每次1．5g，每12小時一次；中度感染按每次2g，每12小時一次；重度感染按每次3g，每12小時一次。兒童用量酌減。
注意事項
對青黴素過敏者禁用。具有變態反應素質的患者慎用。腎功能下降的病人，劑量要適當降低。
合格檢查
溶液的澄清度與顏色取5瓶，每瓶加水5ml（按標示量0.5g計算）溶解後，溶液應澄清無色；如顯渾濁，與1號濁度標準液（《中國藥典1990年版》二部附錄58頁）比較，不得濃；如顯色，與黃綠色或黃色3號標準比色液（《中國藥典1990年版》二部附錄57頁第一法）比較，不得更深。水分取，照水分測定法（《中國藥典1990年版》二部附錄55頁第一法）測定，含水分不得過2.5%。無菌取不少於2瓶，照阿洛西林鈉項下的方法檢查，應符合規定。酸鹼度、異常毒性與熱原照阿洛西林鈉項下的方法檢查，均應符合規定。其它應符合注射劑項下有關的各項規定（中國藥典1990年版二部附錄5頁）。
不良反應
①該品可致過敏性休克，用藥前應作過敏試驗。
劑型規格
粉針劑：500mg/瓶，1g/瓶，2g/瓶
阿洛西林鈉注射劑
阿洛西林鈉注射劑製備方法
[1]，對革蘭陽性菌和陰性菌均有較強的抗菌活性，具有較高的臨床套用價值。阿洛西林鈉主要採用凍乾法工藝進行工業化生產，由於溶媒法具有生產工藝產品純度高，聚合物相對較少，患者過敏率低等特點，我們開展了溶媒法生產工藝的研究。Disselnkotter等
[2]報導的溶媒法製備方法是將阿洛西林用水潤濕，溶解在DMF(二甲基甲醯胺）冰水浴中，幾分鐘內向溶液中滴加溶有異辛酸鈉的乙醚甲醇混合液，降溫至-20℃，加入相當於阿洛西林投料量40倍的乙醚和甲醇的混合溶液，使阿洛西林鈉鹽的細微顆粒沉澱析出，過濾後，沉澱用無水乙醚洗滌。該工藝使用大量的乙醚和甲醇，精餾回收困難，很難達到工業生產的安全、職業防護等要求，工業化生產成本較高。本文報導我們研究的一種新的溶媒法生產工藝。
阿洛西林鈉鹽製備工藝
⒈1溶媒的選擇β內醯胺類抗生素酸轉鈉鹽工藝（如氨苄西林鈉等）通常為兩步：第一步：將酸或“酸+有機胺反應成胺鹽”溶於溶媒中；第二步：將成鹽劑如異辛酸鈉加入上述溶液中，使之發生反應沉澱結晶析出鈉鹽。參考上述工藝路線，我們首先選擇合適的溶媒，使其滿足：
⑴對阿洛西林或其胺鹽有良好的溶解性；⑵對阿洛西林鈉的溶解性應儘可能的小，以保證收率。為此我們對常規溶媒進行定性篩選試驗，不同溶媒溶解性的比較結果見表1。由表1可見所試溶媒均不符合上述要求，因此通過兩步成鹽生成阿洛西林鈉的思路不易實現。為此我們將阿洛西林直接與成鹽劑反應成鹽溶於可溶的溶劑表1不同溶媒溶解性的比較由表1可見，阿洛西林及阿洛西林鈉在水中有較好的溶解性。有關文獻資料[3，4]顯示，濃度為1939mmol/L阿洛西林水溶液在35℃、pH55的條件下，50h的降解量不超過10%。試驗結果顯示，在pH75、低溫（0～5℃）條件下2h內的降解量不超過5%，因此選用水作溶解反應溶媒，溶解溫度控制在0～5℃。
⒈2成鹽劑的選擇分別比較氫氧化鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、異辛酸鈉等幾種成鹽劑與阿洛西林在水中反應反應情況，結果顯示，乙酸鈉幾乎不發生反應；氫氧化鈉鹼性強，反應溶液pH值偏高，易發黃變色，成品含量偏低，有關物質含量高，過程不易控制；異辛酸鈉需將阿洛西林與異辛酸鈉摩爾比提高至1∶15方可溶解，所得成品澄清度不穩定，一周后由初檢時的025號變為不溶的乳濁液；碳酸氫鈉反應速度較慢，但所得成品指標合格，穩定性也較好。因此選擇碳酸氫鈉做成鹽劑。
⒈3溶解反應條件的篩選阿洛西林鈉易溶於水，為保證收率須在保證阿洛西林與碳酸氫鈉充分反應的前提下儘量減少水量，溶解反應條件比較的結果見表2。由表2可見，在實驗條件4時溶解速度最快且溶液旋光值最高，因此選擇實驗條件4作為溶解反應條件。
⒈4結晶溶媒的選擇為使溶於水中的阿洛西林鈉析出，針對表1所列溶媒（水與DMF除外）進行篩選。研究結果顯示，溶解液中加入乙酸乙酯後溶液無晶體析出，加入乙醇和異丙醇後，成品收率低且質量指標偏低。我們針對丙酮、乙腈和二氯甲烷進行了試驗，結果見表3。由表3可見，結晶過程選用丙酮與二氯甲烷的混合溶媒晶型最好，且成品水分易控制，同時單獨使用二氯甲烷時收率僅為2%，因此選擇丙酮與二氯甲烷體積比為6∶1的混合溶媒為結晶溶媒。
⒈5結晶溶媒總量的確定本工藝主要是利用阿洛西林鈉不溶於丙酮和二氯甲烷的性質，通過調節溶液的極性使阿洛西林鈉結晶析出，因此結晶溶媒總量與成品收率必然相關。溶媒用量實驗結果見表4。試驗結果顯示，隨著溶媒量增大成品收率增加，當溶媒量達到水量的65倍時收率達到最大；但當溶媒量超過55倍時晶體開始變細，因此確定結晶用溶媒總量為溶解水量的60倍。
⒈6乾燥條件的選擇考察溫度及乾燥時間對成品水分及含量的影響，確定乾燥條件為-0095kPa，75～85℃乾燥8～10h。
實驗結果
預先將364g碳酸氫鈉溶於40ml水中，溶液澄清表2阿洛西林與碳酸氫鈉溶解比較試驗實驗條件實驗內容(0～5℃）溶解反應情況旋光值（°）*13.64gNaHCO3溶於40ml水中，將20g阿洛西林一次性投入2h仍有大量不溶物+1.30其中，攪拌23.64gNaHCO3溶於40ml水中，將20g阿洛西林倒入10ml水中1.5h不清，補入50ml丙酮溶清+1.64製成混懸液，攪拌下將NaHCO3溶液滴加進去33.64gNaHCO3溶於40ml水中，將20g阿洛西林倒入10ml水與1h溶清+1.7550ml丙酮中製成混懸液，攪拌下將NaHCO3溶液滴加進去43.64gNaHCO3溶於40ml水中，將20g阿洛西林倒入20ml水與15min溶清+1.9050ml丙酮中製成混懸液，攪拌下將NaHCO3溶液滴加進去*將反應溶液過濾，以投入的阿洛西林折算，將反應液用水稀釋成每1ml水中含10mg阿洛西林鈉的溶液，參照中國藥典2000版二部附錄ⅥE中比旋檢測方法檢測。表3結晶溶媒的影響試驗表4溶媒用量試驗結果實驗結果後降溫至0～5℃之間備用。
於反應容器中加入50ml丙酮和20ml水，開始攪拌，降溫至0～5℃，加入200g阿洛西林，待阿洛西林與溶液充分混勻後，用10min向混懸液中滴入上述預備的碳酸氫鈉溶液，加完後快速攪拌直至溶液完全澄清。將上述溶液經02μm偏氟膜過濾，用1ml水和20ml丙酮的混合液洗滌溶解用反應容器和濾膜，合併濾液。將濾液轉入結晶用反應容器中，開始攪拌，室溫下快速加入520ml二氯甲烷和1600ml丙酮的混合液，加完後提高攪拌速度；迅速加入1520ml丙酮，加完後攪拌10～30min，抽濾，用丙酮洗滌。真空烤箱75～85℃乾燥8～10h，得到阿洛西林鈉174g，重量收率87%。所得成品外觀為白色粉末，水分在15%～20%之間，旋光+185°左右，相關物質中單個雜質小於等於20%，總雜質不超過35%，符合國家標準。
中國藥典
阿洛西林鈉
Aluoxilinna
Azlocillin Sodium
C20H22N5NaO6S 483.47
該品為（2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-（2-氧代-1-咪唑烷甲醯氨基）-2-苯乙醯氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3，2，0]庚烷-2-甲酸鈉鹽。按無水物計算，含C20H23N5O6S不得少於90.0%。
【性狀】該品為白色或類白色粉末或疏鬆塊狀物；無臭，味微苦，有引濕性。
比旋度取該品，精密稱定，加水溶解並定量稀釋成每1ml中含10mg的溶液，依法測定（附錄ⅥE），比旋度為+170°至+200°。
⑵該品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集773圖）一致。
⑶該品顯鈉鹽的火焰反應（附錄Ⅲ）。
【檢查】酸鹼度取該品，加水製成每1ml中含0.1g的溶液，依法測定（附錄ⅥH），pH值應為6.0～8.0。
溶液的澄清度與顏色取該品5份，各0.56g，分別加水5ml溶解後立即觀察，溶液應澄清無色；如顯渾濁，與1號濁度標準液（附錄ⅨB）比較，均不得更濃；如顯色，與黃色或黃綠色3號標準比色液（附錄ⅨA 第一法）比較，均不得更深。
有關物質取該品適量，精密稱定，用流動相溶解並稀釋成每1ml中約含阿洛西林0.5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液適量，用流動相定量稀釋製成每1ml中含阿洛西林10μg的溶液，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，量取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的20%～25%；再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的3/4（1.5%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的1.5倍（3.0%）。
色譜條件與系統適用性試驗 用葡聚糖凝膠G-10（40～120μm）為填充劑，玻璃柱（1.0cm× 30cm），流動相A為pH7.0的0.05mol/L磷酸鹽緩衝液（取0.05mol/L磷酸氫二鈉61ml和0.05mol/L磷酸二氫鈉溶液39ml，混合均勻，濾過）。流動相B為水，流速每分鐘1.5ml，檢測波長為254nm，量取0.2mg/ml藍色葡聚糖2000溶液100μl，注入液相色譜儀，分別以流動相A，B進行測定，記錄色譜圖。按藍色葡聚糖2000峰計算理論板數均不低於500，拖尾因子均應小於2.0。在兩種流動相系統中藍色葡聚糖2000峰的保留時間比值應在0.93～1.07之間，對照溶液主峰與供試品溶液中聚合物峰與相應色譜系統中藍色葡聚糖2000峰的保留時間的比值均應在0.93～1.07之間。稱取阿洛西林鈉約0.4g置10ml量瓶中，用0.04mg/ml的藍色葡聚糖2000溶液溶解並稀釋至刻度，搖勻。量取100μl注入液相色譜儀，用流動相A進行測定，記錄色譜圖。高聚體的峰高與單體與高聚體之間的谷高比應大於2.0。另以流動相B為流動相，精密量取對照溶液100μl，連續進樣5次，峰面積的相對標準偏差應不大於5.0%。
對照溶液的製備 取阿洛西林對照品適量，精密稱定，加0.5%碳酸氫鈉溶液適量（每6.25mg約加0.5%碳酸氫鈉溶液1ml）使溶解，再加水溶解並定量製成每1ml中約含阿洛西林50µg的溶液。
測定法 取該品約0.3g，置10ml量瓶中，加水適量，使溶解後，用水稀釋至刻度，搖勻。立即精密量取100μl注入液相色譜儀。以流動相A為流動相進行測定，記錄色譜圖。另精密量取對照溶液100μl注入液相色譜儀，以流動相B為流動相進行測定，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，含阿洛西林聚合物以阿洛西林計不得過0.30%。
殘留溶劑 照殘留溶劑測定法（附錄Ⅷ P）測定。
色譜條件與系統適用性試驗以100%聚二甲基矽氧烷為固定液（或固定液極性相近）的毛細管柱為色譜柱，柱溫：程式升溫，30℃維持7分鐘，以每分鐘50℃升溫至180℃，維持5分鐘。氫火焰離子化檢測器（FID），檢測器溫度為250℃，進樣口溫度為200℃，頂空溫度為85℃，頂空時間為30分鐘，進樣針溫度為100℃，傳輸線溫度105℃，載氣為氮氣。取對照品溶液頂空進樣，按乙醇、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、丁酮（內標）和乙酸乙酯順序出峰，各成分峰之間的分離度均應符合要求。
內標溶液的製備取丁酮適量，用無有機溶劑的水稀釋成每1ml中約含250µg的溶液，作為內標溶液。
系統適用性溶液的製備取對照品溶液，量取5.0ml置頂空瓶中，密封瓶口，作為系統適用性溶液。
供試品溶液的製備取供試品約0.5g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入內標溶液5ml使溶解，密封瓶口，作為供試品溶液.
對照品溶液的製備分別精密稱取二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醇與異丙醇各適量，用內標溶液定量稀釋成規定濃度的溶液，作為混合對照品儲備液，混合對照品儲備液中各溶劑的濃度分別為每1ml中含二氯甲烷60mg、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇各0.5mg。精密量取混合對照儲備液5ml，置頂空瓶中，密封瓶口，作為對照品溶液。
水分取該品，照水分測定法（附錄ⅧM 第一法A）測定，含水分不得過2.0%。
無菌取該品，加0.9%無菌氯化鈉溶液使溶解（溶液濃度：0.01g/ml），用薄膜過濾法處理，沖洗液用量不少於1000ml/膜，分次沖洗後，在硫乙醇酸鹽流體培養基管中加入1mlβ-內醯胺酶，依法檢查（附錄ⅪH），應符合規定。
可見異物取該品5份，各0.56g，分別加不溶性微粒檢查用水5ml，使溶解，依法測定，應符合規定。
【含量測定】照高效液相色譜法（附錄ⅤD）測定。
