馬來酸依那普利

馬來酸依那普利片劑。功能主治：用於各期原發性高血壓、腎性高血壓、充血性心力衰竭。

基本介紹

• 中文名：馬來酸依那普利
• 中文別名：益壓利
• 英文名稱：EnalaprilMaleate
• 分子式：C24H32N2O9

藥品簡介

中文別名：益壓利;悅寧定;N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨醯-L-脯氨酸馬來酸鹽

英文名稱：Enalapril Maleate

分子式：C24H32N2O9 （就是“C20H28N2O5.C4H4O4”）

分子量：492.52

CAS no：76095-16-4

EINECS號：278-375-7

沸點：765.3°C at 760 mmHg

閃點：416.7°C

蒸汽壓：1.25E-24mmHg at 25°C

用法及用量：口服：常用劑量為每日10～40mg，分2～3次服。原髮型高血壓：每次20mg，每日1次。充血性心力衰竭和腎性高血壓：每日10～40mg，起始量為每日10mg，劑量視治療效果調節，一般每次20mg，每日1次。

不良反應和注意：1.少數病人有低血壓或體位性低血壓、眩暈、頭痛、噁心、腹痛、皮疹、虛弱、血管神經性水腫、咳嗽、血尿素氮增高、血肌肝過高等不良反應。有些病人還出現血紅蛋白減少、白細胞減少、轉氨酶升高等。2.用藥後循環血量減少、出現鈉離子滯留、腹瀉、嘔吐等不良反應，慢性高血壓病人，可用等滲氯化鈉注射液補充血容量。3.腎功能不全的病人，其劑量可根據腎損害情況確定。4.血壓正常的充血性心力衰竭病人，用藥後如出現低血壓現象，應減量或中止給藥。

規格：片劑：1片5mg，每盒25片。

生產廠家：

是否醫保用藥：醫保

是否非處方藥：處方藥

其它：1.該品與交感神經阻斷劑和神經節阻滯劑合用，應謹慎。2.該品與某些β－受體阻滯劑並用，能增強該品的抗高血壓作用。

【化學名】n-[(s)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨醯-L-脯氨酸（Z)-2-丁烯二酸鹽

【英文名】Enalapril Maleate Capsules

【成份】該品主要成分為馬來酸依那普利

【性狀】該品為硬膠囊劑，內容物為白色或類白色粉末和顆粒。

藥物分析

方法名稱：馬來酸依那普利原料藥—馬來酸依那普利的測定—非水滴定法

套用範圍：該方法採用滴定法測定馬來酸依那普利原料藥中馬來酸依那普利的含量。

該方法適用於馬來酸依那普利原料藥。

方法原理：供試品加冰醋酸與無水二氧六環溶解後，加結晶紫指示液，用高氯酸滴定液滴定至溶液顯純藍色，並將滴定的結果用空白試驗校正，根據滴定液使用量，計算馬來酸依那普利的含量。

試劑：1. 冰醋酸

⒉ 無水二氧六環

⒊ 高氯酸滴定液（0.1mol/L）

⒋ 結晶紫指示液

⒌ 基準鄰苯二甲酸氫鉀

儀器設備：

試樣製備：1. 無水二氧六環

取二氧六環500mL，加入經乾燥的4A分子篩10g，放置過夜，即得。

⒉ 高氯酸滴定液（0.1mol/L）

配製：取無水冰醋酸（按含水量計算，每1g水加醋酐5.22mL）750mL，加入高氯酸（70~72%）8.5mL，搖勻，放冷，加無水冰醋酸適量使成1000mL，搖勻，放置24小時。若所測供試品易乙醯化，則須用水分測定法測定本液的含水量，再用水和醋酐調節至本液的含水量為0.01%~0.2%。

標定：取在105℃乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.16g，精密稱定，加無水冰醋酸20mL使溶解，加結晶紫指示液1滴，用本液緩緩滴定至藍色，並將滴定結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量，算出本液的濃度。

⒊ 結晶紫指示液

取結晶紫0.5g，加冰醋酸100mL使溶解。

操作步驟：精密稱取供試品約0.4g，加冰醋酸15mL與無水二氧六環5mL，微溫使溶解，加結晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯純藍色，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於49.25mg的C20H28N2O5·C4H4O4。

註：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。

參考文獻：中華人民共和國藥典，國家藥典委員會編，化學工業出版社，2005年版，一部，p.36。

藥理毒理

該品為血管緊張素轉換酶抑制劑，口服後在體內水解成依那普利拉（Enalaprilat）。後者抑制血管緊張素轉換酶，降低血管緊張素Ⅱ含量，造成全身血管舒張，引起降壓。

【藥代動力學】

【適應症】用於治療高血壓病。

用法用量

口服，開始劑量為每日5mg～10mg，分1～2次服，腎功能嚴重受損病人（肌酐清除率低於30ml/min）為一日2.5mg。根據血壓水平，可逐漸增加劑量。一般有效劑量為一日10～20mg，一日最大劑量一般不宜超過40mg，該品可與其他降壓藥特別是利尿劑合用，降壓作用明顯增強，但不宜與瀦鉀利尿劑合用。

【不良反應】可有頭昏、頭痛、嗜睡、疲勞、上腹不適、噁心、心慢、胸悶、咳嗽和蛋白尿皮疹等。必要時減量，如出現白細胞減少需停藥。

【禁忌】對該品過敏者或雙側性腎動脈狹窄患者忌用。兒童、孕婦、哺乳期婦女、腎功能嚴重受損者慎用。

注意事項

1、個別病人，尤其是在套用利尿劑或血容量減少者，可能會引起血壓過度下降，故首次劑量宜從2.5mg開始。

2、定期作白細胞計數和腎功能測定。

貯藏：遮光，密閉保存。

有效期：三年

增訂內容

馬來酸依那普利

Malaisuan Yinapuli

Enalapril Maleate

書頁號：2005年版二部-37

[修訂]

【性狀】 “該品為白色或類白色結晶性粉末；無臭，微有引濕性。”修訂為“該品為白色或類白色結晶性粉末；無臭，略有引濕性。”

比旋度 “取該品，精密稱定，加甲醇溶解並定量稀釋製成每1ml中含50mg的溶液，依法測定（附錄Ⅵ E），比旋度為－41°至－43.5°。”修訂為“比旋度 取該品，精密稱定，加甲醇溶解並定量稀釋製成每1ml中含50mg的溶液，依法測定（附錄Ⅵ E），比旋度為－41.0°至－43.5°。

”

【檢查】有關物質“取該品適量，加流動相使溶解並製成每1ml含馬來酸依那普利2mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液適量，用流動相稀釋製成每1ml中含40μg的溶液，作為對照溶液；另分別取馬來酸依那普利對照品與依那普利拉對照品適量，加水溶解分別製成每1ml中各含0.1mg的溶液，取依那普利雙酮對照品適量，加流動相超聲使溶解製成每1ml含0.1mg的溶液，取上述三種溶液用水稀釋製成每1ml含馬來酸依那普利、依那普利拉與依那普利雙酮各為0.02mg 的混合溶液。照高效液相色譜法（附錄Ⅴ D）測定， 用辛烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以乙腈-磷酸鹽緩衝溶液（0.01mol/L磷酸二氫鉀溶液，用磷酸調pH為2.2）（25:75）為流動相，檢測波長為215nm，柱溫為50℃。取混合溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，理論板數按依那普利峰計算不低於300，拖尾因子應不大於2.0。馬來酸峰與依那普利拉峰的分離度應符合要求，依那普利拉、依那普利與依那普利雙酮各峰的分離度應大於4.0。取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的15%，再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至依那普利峰保留時間的3倍，供試品溶液色譜圖中如有雜質峰（馬來酸峰除外），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積。”

修訂為“取該品適量，加流動相使溶解並製成每1ml中約含馬來酸依那普利2mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液適量，用流動相稀釋製成每1ml中約含20μg的溶液，作為對照溶液；取馬來酸適量，加流動相使溶解並製成每1ml中約含馬來酸0.5mg的溶液；另分別取依那普利拉對照品、馬來酸依那普利對照品和依那普利雙酮對照品適量，加流動相使溶解並製成每1ml中各約含0.02mg的混合溶液。照高效液相色譜法（附錄Ⅴ D）測定， 用辛烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以乙腈-磷酸鹽緩衝溶液（0.01mol/L磷酸二氫鉀溶液，用磷酸調pH值為2.2）（25:75）為流動相，檢測波長為215nm，柱溫為50℃。取馬來酸溶液和混合溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，理論板數按依那普利峰計算不低於300，拖尾因子應不大於2.0。馬來酸峰與依那普利拉峰的分離度應符合要求，依那普利拉、依那普利與依那普利雙酮各峰的分離度應不小於4.0。取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的15%，再精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至依那普利雙酮出峰完畢，供試品溶液色譜圖中如有雜質峰（馬來酸峰除外），各雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.3倍，各雜質峰面積的和不得大於對照溶液的主峰面積。”

殘留溶劑 “乙腈 取該品，精密稱定，加二甲基甲醯胺製成每1ml含100mg的溶液，作為供試品溶液。另取乙腈適量，精密稱定，加二甲基甲醯胺製成每1ml約含40μg的溶液，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法（附錄Ⅷ P）測定。用聚乙二醇20M為固定相的毛細管柱，氫火焰離子化檢測器，初始柱溫60℃，保持2分鐘，以每分鐘10℃升至200℃，保持5分鐘，進樣口溫度200℃，檢測器溫度250℃。理論板數按乙腈峰計算不低於10 000。精密量取供試品溶液與對照品溶液各1μl，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖，供試品中含乙腈量應符合規定。”

修訂為“乙醇、乙腈、二氯甲烷 精密量取正丙醇適量，加二甲基甲醯胺製成每1ml中約含100μg的溶液，作為內標溶液；取該品約0.3g，精密稱定，置10ml頂空瓶中，精密加入內標溶液3ml使溶解，密封，作為供試品溶液；另分別取乙醇、乙腈和二氯甲烷適量，精密稱定，加內標溶液製成每1ml約含乙醇500μg、乙腈41μg、二氯甲烷60μg的混合溶液，精密量取3ml，置10ml頂空瓶中，密封，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法（附錄Ⅷ P第二法）測定。用（6%）氰丙基苯基-（94%)二甲基聚矽氧烷為固定液（或極性相似的固定液）的毛細管柱；氫火焰離子化檢測器；程式升溫，初始柱溫35℃保持7分鐘，以每分鐘20℃的升溫速率升至200℃，保持5分鐘；進樣口溫度220℃，檢測器溫度220℃。分別取供試品溶液與對照品溶液頂空進樣，頂空瓶平衡溫度為80℃，平衡時間為20分鐘，記錄色譜圖。對照品溶液色譜圖中，乙醇、乙腈、二氯甲烷和正丙醇各色譜峰之間的分離度均應符合規定。按內標法以峰面積計算，均應符合規定。”

乾燥失重 “取該品，在50℃減壓乾燥4小時，減失重量不得過0.5%（附錄Ⅷ L）。”修訂為“取該品，50℃減壓乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（附錄Ⅷ L）。”

重金屬“取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（附錄Ⅷ H 第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。”“取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（附錄Ⅷ H 第二法），含重金屬不得過百萬分之十。”

臨床研究

【功效主治】 各期原發性高血壓 ；腎血管性高血壓 ；各級心力衰竭，對於症狀性心衰病人，該品也適用於提高生存率、延緩症狀性心衰的進展、減少因心衰而導致的住院 ；預防症狀性心衰，對於無症狀性左心室功能不全病人，預防左心室功能不全病人冠狀動脈缺血事件，該品適用於減少心肌梗塞的發生率，減少不穩定型心絞痛所導致的住院。【化學成分】 該品主要成分為馬來酸依那普利，其化學名稱為N-[(S)-1-（乙氧羰基）-3-苯基丙基]-L-丙氨醯-L-脯氨酸，（Z)-丁烯二酸鹽。其 分子式：C24H32N2O9 分子量：492.52

【藥理作用】 該品為血管緊張素轉換酶抑制劑。口服後在體內水解成依那普利拉（Enalaprilat），後者強烈抑制血管緊張素轉換酶，降低血管緊張素Ⅱ含量，造成全身血管舒張，引起降壓。對Ⅱ腎型高血壓、Ⅰ腎型高血壓及自發性高血壓大鼠模型均有明顯降壓作用。

【藥物相互作用】 1 與利尿藥同用使降壓作用增強，但須避免引起嚴重低血壓。

2 該品與利鉀利尿藥同用可減少鉀丟失，但與保鉀利尿藥同用可使血鉀增高。

3 該品與鋰製劑同用可致鋰中毒，但停藥後毒性反應即消失。

【不良反應】 可有頭昏、頭痛、嗜睡、口乾、疲勞、上腹不適、噁心、心悸、胸悶、咳嗽、面紅、皮疹和蛋白尿等。必要時減量。如出現白細胞減少，需停藥。

【禁忌症】 對該品過敏者或雙側性腎動脈狹窄患者忌用。腎功能嚴重受損者慎用。

【用法用量】

本藥的吸收不受食物的影響，因此餐前、餐中或餐後服用均可。原發性高血壓 根據高血壓的嚴重程度，起始劑量為10-20 mg，每日1次。對輕度高血壓，建議起始劑量為每日10 mg。治療其他程度的高血壓，起始劑量為每日20 mg。常用維持量為20 mg/日，根據病人的需要，可調整至最大劑量每日40 mg。腎血管性高血壓 因這類病人的血壓和腎功能對血管緊張素轉換酶抑制劑可能特別敏感，應從較小劑量，如5 mg/日或以下開始治療，然後根據病人的需要再對劑量進行調整，對於多數病人，服用20 mg，每日1次可收到預期的療效。對近期使用利尿藥治療的高血壓病人，建議慎用此藥。與利尿劑聯用治療高血壓 開始服用該品後可能發生症狀性低血壓，對於近期使用利尿藥治療的病人這種可能性更大，因這些病人可能有血容量不足或失鹽，因此建議慎用。在開始使用本藥2-3天前，應停用利尿劑治療。如不可能，本藥應從小劑量（5 mg/日或以下）開始，以確定其對血壓的起始效應，然後根據病人的需要對劑量加以調整。腎功能不全的用量 一般來說，應延長依那普利的服藥間隔時間和/或減少其服用劑量。

輕度損害（肌酐清除率30-80 mL/分） ：起始劑量5-10 mg/日 ；

中度損害（肌酐清除率10-30 mL/分） ：起始劑量2.5-5 mg/日 ；

重度損害（肌酐清除率<10 mL/分，通常這類病人需進行透析） ：於透析時使用2.5 mg。

依那普利是可透析的，非透析期中的劑量應根據血壓反應的情況來調整。心衰/無症狀性左心室功能不全 有症狀的心衰或無症狀的左心室功能不全病人，該品的起始劑量為2.5 mg，並應在密切的醫療監護下服用，以確定其對血壓的起始效應。

本藥通常與利尿劑（如合適的話，與洋地黃）合用治療症狀性心衰。在使用本藥治療心衰開始後，如果沒有發生症狀性低血壓或症狀性低血壓已得到有效的處理，應根據病人的耐受情況將劑量逐漸增加到常用的20 mg維持劑量，1次或分2次服用。這一劑量調整可經過2-4周的時間完成。若仍存在部分的心衰體徵和症狀，劑量遞增過程還可以加快。對於有症狀的心衰病人，這種劑量方案可有效地減少死亡的發生。因曾有發生低血壓和隨後導致腎衰（更罕見）的報導，所以，在開始該品治療的前後均應密切監測血壓和腎功能。對用利尿劑治療的病人，應在開始用該品治療前儘可能減少利尿劑的劑量。開始用該品後出現低血壓並不表示在該品的長期治療中將再發生低血壓，也不妨礙此藥的繼續使用。血清鉀也應予以監測。