依那普利

本品為血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）。口服後在體內水解成依那普利拉，對血管緊張素轉化酶起強烈抑制作用，降低血管緊張素Ⅱ的含量，造成全身血管舒張，血壓下降，用於治療高血壓。

基本介紹

• 中文名：依那普利
• 英文名：Enalapril
• 別稱：苯酯丙脯酸
• 化學式：C20H28N2O5
• 分子量：492.51900
• CAS登錄號：75847-73-3
• 沸點：582.4°C at 760 mmHg
• 密度：1.204g/cm3
• 閃點：306°C

化合物簡介

基本信息

中文名稱：依那普利

中文別名：(S)-1-(N-(1-(乙氧羰基)-3-苯丙基)-L-丙氨醯基)-L-脯氨酸；苯丁脂脯酸；恩納普利；苯脂丙脯酸；益壓利；因弗爾；悅寧定；苯酯丙脯氨酸；馬來酸依拉普利；馬來酸依那普利

英文名稱：enalapril

英文別名：Amprace；Vaseretic；Vasotec；Relpax；[3H]-Eletriptan；Enalapril；N-[(S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-proline；Eletriptan [INN:BAN]；Renitec；Innovace；Inovoril；Invoril；Mkozl；Vascare；ENAM；Xanef；MK-421

CAS號：75847-73-3

分子式：C₂₄H₃₂N₂O₉

結構式：

分子量：492.51900

精確質量：492.21100

PSA：170.54000

LogP：1.64520

InChI：InChI=1/C20H28N2O5/c1-3-27-20(26)16(12-11-15-8-5-4-6-9-15)21-14(2)18(23)22-13-7-10-17(22)19(24)25/h4-6,8-9,14,16-17,21H,3,7,10-13H2,1-2H3,(H,24,25)/t14-,16-,17-/m0/s1

物化性質

密度：1.204g/cm³

熔點：143-144.5ºC

沸點：582.4ºC at 760 mmHg

閃點：306ºC

折射率：1.549

蒸汽壓：2.1E-14mmHg at 25°C

儲存條件：保存在陰涼、乾燥和避光的位置在一個密封的容器。遠離火源。安全和標籤區域。

安全信息

符號：GHS07 GHS08

信號詞：警告

危害聲明：H317; H361

警示性聲明：P280

安全說明：S22-S24/25

生產方法

方法1:α-氧代苯丁酸乙酯和L-丙氨醯-L-脯氨酸二肽在4A分子篩作用下縮合,生成Schiff’s鹼,再用氰硼氫化鈉還原即得依那普利,如進一步和馬來酸成鹽可得馬來酸依那普利。

方法2:也可用α-溴代苯丁酸乙酯和L-丙氨醯-L-脯氨酸二肽在二甲基甲醯胺溶液中,三乙胺作用下縮合,一步即可得到依那普利。

方法3:上述方法均需苯丁酸的衍生物,在原料受限制時可採用下面的方法。 用丁烯二酸酐對苯進行醯化,生成伊苯甲醯丙烯酸,收率90.1%。 β-苯甲醯丙烯酸、無水乙醇、苯和濃硫酸,回流分水。氫氧化鈉溶液中和,飽和氯化鈉和水洗,乾燥,過濾。濾液減壓濃縮,蒸餾收集148～150℃/133Pa的餾分,得β-苯甲醯丙烯酸乙酯,收率97.3%。 β-苯甲醯丙烯酸乙酯、丙氨酸苄酯對甲苯磺酸鹽、無水乙醇和三乙胺混合,在室溫下攪拌。過濾出固體,烘乾得化合物(I),收率75%。 化合物(I)、硫酸、冰乙酸和10%鈀-炭催化劑,通氫。過濾,濾液減壓濃縮至乾,鹼處理後洗滌。用乙酸乙酯重結晶,得化合物(Ⅱ),收率52.6%。 化合物(Ⅱ)和N-羥基琥珀醯亞胺溶於二甲基甲醯胺,冰浴冷卻下分批加入二環己基碳化二亞胺(DCC),在室溫下攪拌。冰浴冷卻下加入L-脯氨酸四甲基銨鹽的二甲基甲醯胺溶液,反應。濾去固體,用酸鹼處理後,用乙酸乙酯提取。提取液乾燥,減壓濃縮。殘液溶於乙腈,加入馬來酸的乙腈溶液,充分攪拌後放置過夜。濾得固體,用乙腈重結晶,得白色針狀結晶的馬來酸依那普利,收率46.7%。上面的化合物(11)直接和脯氨酸叔丁酯,在DCC存在下縮合,然後水解脫去叔丁醇得到依那普利。

用途

血管緊張素轉化酶抑制劑(ACE-I),是繼卡托普利之後世界上第2個上市的ACE-I。治療高血壓的作用和卡托普利相似,但比卡托普利強,作用緩慢而持久。和卡托普利一樣,和利尿藥雙氫氯噻嗪配成複方(商品名為Vaseretic,1988年上市),療效一般可提高15%-30%。用於原發性、腎性高血壓、腎血管性高血壓、惡性高血壓等,還適用於充血性心力衰竭,特別是高腎素、高血鈣需要長期用藥的高血壓病人和洋地黃、利尿藥治療無效的充血性心力衰竭的患者,還可用於卡托普利不能耐受的病人。

藥物說明

分類

循環系統藥物>心血管擴張藥物> 血管緊張素轉換酶抑制藥

劑型

片劑：2.5mg，5mg，10mg，20mg。

藥效學

①降壓，本品在肝內水解為依那普利拉，成為一種競爭性血管緊張素轉換酶抑制劑，使血管緊張素Ⅰ不能轉換為血管緊張素Ⅱ，結果血漿腎素活性增高，醛固酮分泌減少，血管阻力減低。依那普利拉還干擾緩激肽的降解，同樣使血管阻力降低。本品雖被認為主要通過抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統而降低血壓，但對低腎素活性的高血壓也有效。

依那普利

②減低心臟負荷，心力衰竭時本品擴張動脈與靜脈，降低周圍血管阻力或後負荷，減低肺毛細血管嵌壓或前負荷，也降低肺血管阻力，從而改善心排血量，使運動耐量時間延長。

藥代動力學

口服本品後吸收約60%，吸收不受胃腸道內食物的影響。本品吸收後在肝內水解所生成的二羧酸依那普利拉抑制血管緊張素轉換酶的作用比本品強，但口服依那普利拉吸收極差。口服本品後約1小時血藥濃度達高峰，而依那普利拉高峰血藥濃度是在 3～4小時。多數給本品後依那普利拉的有效半衰期為11小時。口服本品一劑後，降壓作用於1小時開始，4～6 小時達高峰，按推薦劑量給藥，降壓作用可維持24小時以上。經腎排泄，口服劑量的94%左右以本品或依那普利拉存在於尿和糞便中，無其他代謝產物。腎小球濾過率減至每分鐘30ml以下時，達峰時間、達穩態時間均延遲。依那普利拉可經透析清除，其速率為每分鐘62ml。本品不易通過血腦屏障，依那普利拉不進入腦。

依那普利

藥理作用

本品是血管緊張素轉換酶抑制藥，口服後在肝臟內水解成依那普利拉而發揮作用。後者對血管緊張素轉換酶的抑制作用為卡托普利的8倍以上。降壓作用機制與卡托普利相同，但作用時間持久。本品降壓同時能保持心肌收縮力，不影響心輸出量。在充血性心力衰竭患者能使外周血管阻力和肺毛細血管楔嵌壓降低，從而減輕心臟前、後負荷，改善心臟功能。本品能增加腎血流量，對血糖、尿酸和膽固醇代謝無明顯影響。

依那普利

適應症

①用於治療高血壓，可單獨套用或與其他降壓藥如利尿藥合用。

依那普利

②用於治療心力衰竭，可單獨套用或與強心藥利尿藥合用。

本品適用於各種程度高血壓病、腎血管性高血壓及糖尿病合併高血壓病患者的治療；也可用於慢性充血性心力衰竭的治療，尤以常規套用洋地黃或利尿藥難於控制者，能延緩充血性心力衰竭症狀的臨床進展及減少住院治療的需要。由於本品效果優於卡托普利，不良反應又較輕，故使用日益廣泛，為高血壓治療的首選藥。

用法用量

成人常用量：①降壓，口服一次5mg，每日一次，以後隨血壓反應調整劑量至每日10-40mg，分2-3 次服，如療效仍不滿意，可加用利尿藥。在腎功能損害時，肌酐清除率在每分鐘30-80ml時，初始劑量為5mg，如肌酐清除率每分鐘<30ml，初始劑量為2.5mg；在透析病人，透析日劑量為2.5mg。

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②治療心力衰竭，開始劑量為一次2.5mg，1天1-2次，給藥後2-3小時內注意血壓，尤其合併用利尿藥者，以防低血壓。一般每天用量5-20mg，分2次口服。

禁用慎用

（1）本品能通過胎盤。在人體研究尚不充分，但在妊娠中、後期用本品有報告新生兒低血壓、腎功能衰竭、顱骨發育不良、或死亡者，羊水過少亦有發生，故妊娠時套用本品必須權衡利弊。

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（2）本品可排入乳汁，故授乳婦女套用本品須權衡利弊。

（3）本品在兒童中套用研究尚不充分。

（4）老年人對降壓作用較敏感，套用本品須酌減劑量。

（5）下列情況慎用本品：

①腎功能減退時用本品可能引起少尿與進行性氮質血症，停用本品後多數能恢復；

②血鉀過高，用本品有加重的危險；

③腦動脈或冠狀動脈供血不足，嚴重者用本品可因血壓降低而使缺血加重；

④主動脈瓣狹窄，用本品後可能使冠 狀動脈灌注減少。可能致畸，授乳婦慎用。對本品過敏及雙側腎動脈狹窄者忌用；孕婦、哺乳期婦女及兒童及肝、腎功能嚴重減退者慎用。

給藥說明

①給藥劑量須循個體化原則，按療效予以調整。

②本品的降壓作用在立位與臥位相同，無體位性降壓反應。

③開始用本品治療前建議停用其他降壓藥1周。

④對惡性高血壓或重度高血壓不能停用降壓藥較久者，則在停藥後立即給予本品最小劑量，在密切觀察下每24小時遞增劑量，直到療效充分或達最大劑量。

⑤在手術或麻醉時，服用本品者如發生低血壓，可用擴容糾正。⑥腎功能差的患者應採用小劑量或減少給藥次數或增加給藥間隔，緩慢遞增；若須同時用利尿藥，建議用呋塞米而不用噻嗪類，血尿素氮和肌酐增高時，將本品減量或同時停用利尿藥。

依那普利

⑦若蛋白尿漸加重，考慮暫停或減少用量。

⑧在腎功能不全、糖尿病、同時用保鉀利尿藥者，注意產生血鉀過高。

⑨用本品治療心力衰竭，有不發生體液瀦留和不使血醛固酮水平升高的優點，但須注意降壓反應。

⑩用本品時若出現白細胞計數降低，停藥後可恢復。

用本品期間隨訪檢查：

①尿蛋白檢查，每月一次。

②有腎病或膠原性血管病者定期查白細胞計數。定期作白細胞計數及腎功能檢測。腎功能減退出現藥物蓄積時可用透析去除。

不良反應

（1）較常見的有：眩暈、頭痛、疲乏、咳嗽，均輕微、短暫。

（2）較少見的有：肌肉痙攣、噁心、乏力、直立性不適、陽萎、腹瀉。

依那普利

（3）少見的有；昏厥、直立性低血壓、心悸、心動過速；嘔吐、消化不良、口乾、便秘、 失眠、神經過敏，感覺異常；皮疹、瘙癢；罕有神經血管性水腫，如發生在喉部則可以致命，血管性水腫出現應即停用本品，並迅速加以處理，皮下注射1:1000的腎上腺素注射液0.3-0.5ml。

頭暈頭痛，亦有倦怠，乏力，低血壓與體位性低血壓，暈厥，噁心，腹瀉，肌肉痛性痙攣，皮疹與咳嗽。可引起腎衰，停藥後症狀消失（恢復正常）。可引起血管神經性水腫，外周神經麻痹，紫癜。主要有皮疹、味覺障礙、頭昏、頭痛、咳嗽、嗜睡、口乾、上腹不適、噁心、胸悶或 胸痛、蛋白尿、乏力、疲勞、血壓過低等，一般能耐受或僅需作對症處理。偶見尿素氮、肌酐或谷丙轉氨酶、穀草轉氨酶輕度上升。若出現白細胞減少或血管神經性水腫（尤其發生於喉部者）需立即停藥。

藥物相互作用

1.與其他降壓藥同用時降壓作用加強，其中與引起腎素釋放或影響交感活性的藥物同用呈較大的相加作用，與β-受體阻滯藥同用不會加強其降壓效應。

2.與利尿藥同用降壓作用增強，可引起嚴重低血壓。在開始治療前利尿藥應停用或減量，依那普利開始劑量宜小，以後再根據血壓情況逐漸調整。

3.與排鉀利尿藥同用可減少鉀丟失，但與保鉀利尿藥，補鉀藥及鉀鹽製劑同用可引起血鉀明顯增高。接受依那普利治療的心衰患者一般不要使用保鉀利尿藥。

4.與鋰同用可致鋰中毒，停藥後毒性反應可消失。

5.卡托普利與別嘌醇同用可引起超敏反應。使用依那普利時也應注意。

6.硫唑嘌呤與血管緊張素轉換酶抑制藥合用可加重骨髓抑制。

7.卡托普利與布比卡因合用，由於對腎素-血管緊張素系統的抑制，可引起嚴重心動過緩和低血壓，甚至意識喪失。依那普利如與布比卡因合用也應注意。

8.有報導依那普利可增加氯丙米嗪的毒性。

9.甲氧苄苄啶與ACE抑制藥同用可引起明顯的高鉀血症，因此使用依那普利的患者在加用甲氧苄苄啶或複方磺胺甲噁甲噁甲噁唑時應進行嚴密監測，或避免同用。

10.與環孢素合用可使腎功能下降。

11.有報導非胰島素依賴性糖尿病高血壓伴腎功能不全的患者同時使用依那普利和二甲雙胍後引起了高鉀性乳酸酸中毒。

12.利福平可降低依那普利療效。

13.非甾體抗炎藥尤其吲哚美辛可抑制腎前列腺素合成，引起水、鈉瀦留，從而減弱依那普利的降壓效果。阿司匹林也可明顯降低依那普利的降壓作用，同用時應注意。

14.麻黃含麻黃鹼和偽麻黃鹼，可降低抗高血壓藥的療效。使用依那普利治療的高血壓患者應避免使用含麻黃製劑。

15.依那普利與地高辛、咪貝地爾、司維拉姆、坦洛新等無明顯相互作用。

中毒

依那普利（苯酯丙脯酸、恩那普利、苯丁酯脯酸、悅寧定、MK-421）為不含巰基的強效血管緊張素轉換酶抑制劑，藥理作用比卡托普利強10倍，降壓作用緩慢而持久，可用於治療高血壓及充血性心力衰竭。口服約60%被吸收，3.5～4.5h達高峰值，半衰期為llh。口服每次10mg，1/d。根據病人情況增加至日劑量40mg。小鼠經口LD50為3696mg/kg，經靜脈注射LD50為859mg/kg。

臨床表現

1.不良反應

頭痛、眩暈、乏力、噁心、腹瀉、皮膚潮紅、肌肉痙攣；乾咳、咽部發乾、咽癢。

2.中毒表現

（1）首劑可發生嚴重的低血壓、血鉀增高，致心律失常等。

（2）肝腎功能損害。

（3）發生面部、四肢、唇、舌、聲門和或喉血管神經樣水腫，若伴喉水腫可致窒息死亡。

治療

依那普利中毒的治療要點為：

1.大量誤服時，應立即催吐，洗胃，輸液加速藥物排泄。

2.低血壓，病人平仰臥位，擴容及升壓藥物治療。血管神經性水腫，套用抗組胺藥物，如水腫發生在舌、聲門或喉部時可引起氣道阻塞，應立即給予皮下注射1：1000腎上腺素（0.3～0.5ml），必要時給予糖皮質激素。

3.乾咳，可吸入色甘酸鈉及套用止咳劑。

4.高血鉀者可套用排鉀利尿藥，如速尿、雙氫克尿噻等口服或靜滴，以及給予10%葡萄糖液靜滴。

專家點評

依那普利通過擴張血管而控制血壓，對輕、中度高血壓安全有效，被列為一線治療藥，它的優點是兼有抗充血性心力衰竭作用，能消除原有的左室肥大，減慢腎功能衰竭的發展速度，當高血壓伴有充血性心力衰竭、左室肥大時，卡托普利為首選。