《炎症誘導細胞信號網路的調控和分子機制研究》是依託中國科學技術大學，由肖衛華擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：炎症誘導細胞信號網路的調控和分子機制研究
- 項目負責人：肖衛華
- 項目類別：重大研究計畫
- 依託單位：中國科學技術大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
炎症發生局部含有包括具有增生、凋亡和壞死、以及活化等不同功能作用的大量細胞因子，使炎症局部和周遍組織的細胞信號通路及下游基因調控出現紊亂，持續存在的炎症則可導致細胞的癌變。近期的研究表明，複合物的形式有可能是蛋白質存在和執行生物學功能的普遍和通用的方式。以往的研究中，常常是以單一蛋白質為研究對象，忽視了蛋白複合物作為完整的功能性個體，或同一蛋白可能形成不同的複合物而執行完全不同功能的問題。因此，該課題擬採用特異性免疫蛋白質組學技術、篩選關鍵的功能性蛋白複合物為切入點，集中研究和發現炎症因子誘導的各主要信號傳導通路的相互作用和影響、及其關鍵節點和生物學效應，以便更進一步的發現和闡明慢性炎症在腫瘤的發生和發展中所起到的作用，及其細胞信號網路機制；並結合研究結果，闡述蛋白質複合物作為完整的生物功能活性單位的理論概念。
結題摘要
該項研究完全按照原任務書的研究計畫進行，並順利的完成了課題的研究任務。已發表SCI收錄論文四篇，接收研究論文一篇，修回論文一篇;獲國家授權專利二項(授權),申請專利一項(公開)；另外，培養碩士研究生4名；博士研究生4名；博士後出站2名，本科生畢業論文12人。 本研究以包括高危病毒表達產物與細胞內重要調控因子的相互作用以及腫瘤微環境誘導的細胞信號調控網路變化為切入點，深入探討了炎症與腫瘤的相互作用和影響，取得進展和成果包括：①利用體外細胞系和基因修飾小鼠研究發現，包括Gab2、BCAP和SRC3等重要信號通路接頭蛋白與E2F1相互作用，調節包括NF-κB、Erk1/2、PI3K/Akt及p38等主要信號通路的變化，形成了一個複雜的調控網路，維持了樹突狀細胞活化動態平衡。②利用腫瘤患者血清建立的體外腫瘤微環境培養系統，發現腫瘤微環境對樹突狀細胞產生“免疫編輯”作用，導致其包括NF-κB信號通路被抑制的“耗竭(Exhaust)”狀態，從而處於失活狀態；③發現和闡釋了前列腺腫瘤中EGR-1調控IGF-1R表達並促進腫瘤增生的作用和分子機制；④PAX5被定義為B細胞定向分化決定因子，但在多發性骨髓瘤中異常表達。研究發現，炎症因子誘導PAX5與RIP2相互作用並誘導RIP2活化，從而維持NF-κB信號通路持續活化，增強腫瘤抗藥性。該研究揭示了PAX5新的功能和在多發性骨髓瘤抗藥性中的作用；⑤干擾素誘導因子GRIM-19在HPV感染卵巢癌中，通過阻斷E6AP/HPV複合物的形成，促進E6AP的降解，從而防止了E6AP/HPV E6複合物對p53的降解，導致p53蛋白的穩定，促進了腫瘤細胞凋亡。研究成果揭示了GRIM-19在宮頸癌中的作用和分子機制，提示GRIM-19對宮頸癌潛在治療作用；⑥E2F1在前列腺腫瘤中通過NF-κB介導的轉錄調節，抑制ICAM-1基因表達，從而使腫瘤細胞逃避免疫殺傷。研究揭示了E2F1在介導腫瘤細胞免疫逃逸上的新功能和分子機制；⑦可溶性sCD83在包括前列腺和肺癌等多種腫瘤中表達升高數百倍，起到抑制腫瘤免疫的顯著作用，但由於使用試劑的缺乏，影響了研究的開展。為此，利用新型酵母表達系統表達和製備了具有生物活性的sCD83重組蛋白，篩選到了相應的單抗，建立了可靠的檢測方法，為開展深入和系統的開展相關研究打好了基礎。
