《慢性胃炎惡性轉化的基因調控網路及其關鍵節點的研究》是依託上海交通大學，由劉炳亞擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：慢性胃炎惡性轉化的基因調控網路及其關鍵節點的研究
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：劉炳亞
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
非可治癒性慢性炎症是導致胃癌發生的重要因素之一。因此，了解慢性炎症致癌的機制，從中篩選調控關鍵基因是臨床控制或者干預炎症致癌的實驗基礎。本項目從臨床標本、動物模型和細胞模型三個層面出發，獲得慢性胃炎惡性轉化各個階段樣本，以雷射顯微切割獲得高純度細胞樣品，以深度測序獲得DNA變異、DNA甲基化、mRNA和miRNA表達譜數據，通過數據整構建動態複合基因調控網路，從而識別參與炎癌轉化相關的甲基化調控子、轉錄因子、原因性變異及其信號轉導通路等，以前期研究結果為先驗知識對網路進行驗證，並以這些關鍵因子對網路進行干預，觀察網路的轉歸，同時以這些關鍵因子對細胞模型進行干預，觀察細胞表型轉變；然後，再以臨床標本進行檢驗其臨床病理學意義，以期揭示胃炎致胃癌發生髮展的分子機制，為胃癌的防治提供新策略和新靶標。
結題摘要
MUC6在胃癌發生的過程中表達逐漸丟失，297例胃癌組織中MUC6陽性率只有23.91%，套用CRISPR/Cas9技術成功敲除C57BL/6J小鼠中的Muc6基因，可以導致小鼠胃黏膜經過炎症、增生、腸上皮化生、異型增生的順序發展成為腫瘤。在30、40、50、60周的小鼠腫瘤發生率分別為16.67%，50.00%，, 66.67% ，和100% 。RNA-Seq結果表明，在5周的小鼠中Muc6缺失即可誘導炎症趨化因子顯著升高，進而誘導炎症因子分泌，在40周的Muc6-/-小鼠中，有絲分裂、翻譯、細胞周期和染色體解聚等生物過程是主要的分子事件。 通過臨床樣本研究發現，IM細胞的基因突變數目遠高於正常胃腺體細胞，和胃炎細胞；大多數患者的IM細胞的基因突變較低，少數患者基因突變非常高，預示著這些細胞選擇惡性突變的速度和機率都要高；大多數患者基因組上的突變是由於長期的慢性炎症產生。 我們基於39個胃上皮正常及異常分化相關的調控因子構建了胃上皮分化障礙內源性分子調控網路，揭示了正常及胃癌的穩態特徵。發現REG4高表達型CDX2陽性胃癌預後明顯更差且對5-FU存在原發性耐藥。CDX2選擇性招募CBP或EZH2至REG4啟動子及增強子進而實現對REG4的差異轉錄表達調控是兩種分子亞型形成的重要機制，也是REG4高表達亞型對EZH2及CBP抑制劑均較為敏感的機制，針對REG4高表達型CDX2陽性胃癌的靶向治療及聯合治療策略，具有重要轉化價值。
