《炎症信號通路在肺腫瘤發生過程的作用和機理研究》是依託上海交通大學，由鄧炯擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：炎症信號通路在肺腫瘤發生過程的作用和機理研究
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：鄧炯
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
慢性炎症與肺腫瘤的發生緊密相關。然而，這兩種病理過程之間的聯繫卻不清楚，其重要原因是，缺少一個與人肺癌相似的動物模型，以對肺癌發生早期變化進行系統研究。GPRC5A是新發現的肺腫瘤抑制基因。Gprc5a-ko小鼠會產生自發性肺腫瘤，其病理特性與人肺癌發生的特性十分相似，如慢性炎症伴隨肺腫瘤發生。前期工作發現，NF-kB，PGE2/PTGES等通路在肺癌組織中異常性高表達。而NF-kB也可抑制GPRC5A的表達。本研究將利用Gprc5a-ko小鼠肺癌模型，系統研究炎癌轉化過程中的分子生物學變化，包括表觀遺傳、信號通路、代謝通路的變化及作用。其次，利用微流控晶片人肺細胞炎癌轉化的體外模型以及臨床肺癌組織樣品，研究人肺細胞在炎癌轉化過程中的分子特徵，揭示其網路調控節點。我們將研究NF-kB, 表觀遺傳改變，PGE2/PTGES，代謝通路在炎癌轉化過程中的作用和機制，為肺腫瘤的早期干預提供靶標。
結題摘要
針對“慢性炎症促發肺組織惡性轉化”這個科學問題，我們利用肺腫瘤抑制基因Gprc5a-敲除(ko)小鼠肺癌模型、人肺癌細胞、肺癌組織樣品，以及肺組織微流控晶片，進行了系統研究，獲得了多項重要進展，完成了大部分研究目標和內容。主要研究成果和進展包括：（1）NF-kB對GPRC5A的表觀調控。炎症微環境可通過TNFa激活NF-kB，抑制肺腫瘤抑制基因GPRC5A的表達。該作用在人肺癌(NSCLC)和COPD組織中得到驗證。重要的是，NF-kB可與維甲酸受體RAR發生相互作用，抑制維甲酸RA信號通路，包括維甲酸的靶基因GPRC5A。這提示，NF-kB信號，通過表觀調控，改變了RAR信號通路及其靶基因的表達譜。（2）PTGES/PGE2通路在炎癌轉換過程中的作用。前列腺素PGE2和PGE2合成酶(PTGES)的表達水平在肺癌組織中皆顯著增高。敲低Ptges不僅可以抑制肺癌細胞自身在體外的克隆形成能力，還可以抑制腫瘤細胞在裸鼠體內的成瘤能力。有意思的是，該作用在免疫健全小鼠體內會更明顯。這說明，抑制PGE2的產生，可增加了宿主對腫瘤的免疫監督作用。進一步的研究表明，PGE2可誘導巨噬細胞分化成II型，抑制其抗腫瘤活性，還可抑制T細胞的腫瘤細胞殺傷活性；（3）GPRC5A缺失對MDM2-p53通路的調控。除預定計畫外，我們意外發現，GPRC5A的缺失導致MDM2增高，抑制p53通路。深入的分析發現，該作用是通過EGFR磷酸化MDM2介導的。（4）微流控晶片肺組織仿生系統的建立。通過將小鼠支氣管上皮細胞、成纖維細胞、巨噬細胞及肺幹細胞等細胞的共培養，我們建立了微流控晶片仿生鼠肺模型。該模型可以模擬小鼠體內支氣管結構和功能，實現仿生肺晶片的“呼吸運動”、“氣血交換”等肺臟的基本生理功能。此外，我們還建立了仿生肺癌模型、仿生肺組織炎癌轉換模型、仿生肺癌腦轉移模型。為後續分子機制的研究提供技術平台。
