《肺癌抑制基因GPRC5A與肺組織慢性炎症及肺癌發生的關係》是依託上海交通大學，由姚烽擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：肺癌抑制基因GPRC5A與肺組織慢性炎症及肺癌發生的關係
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：姚烽
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肺癌是癌症中的第一殺手。揭示肺癌發生的機理對早期診斷、防治具有十分重要意義。肺癌發生髮展往往與肺組織慢性炎症有關，但其分子機理卻不十分清楚。GPRC5A是一種新發現的肺癌抑制基因，它在吸菸者和肺癌患者中常被抑制或丟失。Gprc5a敲除小鼠會產生自發性肺癌，且伴有肺組織慢性炎症。Gprc5a-敲除小鼠肺上皮細胞中NF-κB活性異常增高，這表明GPRC5A對NF-κB信號通路有抑制作用，但其機理並不清楚。本課題將研究人GPRC5A對NF-κB信號通路的調控作用與機理，還將研究炎症信號對GPRC5A表達的調控與機制，最後在人肺癌組織樣品中對上述分子的表達進行測定，並對照肺癌患者的臨床病理資料進行系統分析，確立腫瘤組織中GPRC5A與NF-κB之間及其與臨床病理資料之間的相互關係。本研究將為肺部慢性炎症與肺癌發生的相互關係提供分子水平的調控模型，還將為抗炎症藥物在肺癌預防中的作用提供理論依據。
結題摘要
GPRC5A是G蛋白偶聯受體，是維甲酸信號通路的靶基因，且僅在肺組織中表達，其他組織中基本不表達或表達很低。Gprc5a基因敲除小鼠會發生自發性肺腺癌，這是一種比較接近人肺癌的動物模型。基於這個模型，我們進行了系統研究，並取得了如下幾方面進展：阿（1）NF-kB信號通路在Gprc5a基因敲除小鼠肺癌發生過程中起到重要作用，證實了Gprc5a基因缺失所導致的NF-kB通路異常激活是誘發急性肺損傷易感性增強的主要通路；（2）通過特異性抗磷酸化GPRC5A抗體的檢測，證實了腫瘤組織中表達的GPRC5A，大多呈磷酸化或非活性狀態，解釋了為何有些肺腫瘤組織仍有肺腫瘤抑制基因GPRC5A的表達。（3）GPRC5A可以通過其跨膜區與EGFR發生相互作用，並抑制EGFR信號通路，包括STAT3信號通路。該調控作用不僅發現在體外細胞水平，也發現在動物模型，和人的炎症肺組織中。（4）研究了Gprc5a-ko小鼠肺上皮細胞NF-kB信號通路對肺組織炎症和肺癌發生的生物學意義。我們將肺細胞特異性啟動子起動的Super Repressor IkBa(SPC-SR-IkBa)轉基因小鼠與Gprc5a基因敲除小鼠進行雜交，建立了Gprc5a-ko/ SPC-SR-IkBa雜交小鼠。初步的結果發現，肺腫瘤的發生被推遲了6個月，這相當於小鼠壽命的1/4。目前，本研究中的許多重要突破性發現還在繼續深入研究之中。
