《GPRC5A基因雜合性缺失在肺癌發生中的作用機理和意義》是依託上海交通大學，由鄧炯擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：GPRC5A基因雜合性缺失在肺癌發生中的作用機理和意義
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：鄧炯
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肺癌是致死人數最多的癌症。肺癌的發生與癌基因驅動突變緊密相關。癌基因（如EGFR）驅動突變的鑑定對肺癌的靶向治療至關重要。GPRC5A是新發現的肺腫瘤抑制基因，其在人肺癌組織中常被抑制。Gprc5a敲除小鼠會產生自發性肺腫瘤，許多病理變化與人肺癌的十分相似。我們假設，人肺癌中會發生GPRC5A基因雜合性缺失；該基因的缺失會予肺癌細胞以某種選擇壓力，使得其選擇某類遺傳突變或癌信號通路。本研究方案集中三個方面：首先，鑑定人肺癌組織中是否有GPRC5A基因雜合性缺失？發生頻率是多少？其次，利用Gprc5a-ko小鼠肺癌動物模型，篩選Gprc5a基因缺失背景下肺癌細胞中的驅動突變癌基因，並檢驗人肺癌中是否有類似的遺傳突變。最後，在體外重建這些突變體，分析其生化活性及生物學功能的改變。總之，我們欲利用Gprc5a敲除小鼠肺癌模型，揭示人肺癌中尚未探明的新機理，為肺癌的靶向治療提供新靶標。
結題摘要
癌基因驅動突變在肺癌發生過程中起到關鍵性作用。靶向驅動癌基因（如EGFR）對肺癌的靶向治療至關重要。然而，仍有一半肺癌因無已知的驅動癌基因，而缺乏靶向治療的方案。GPRC5A是新發現的肺腫瘤抑制基因，在人肺癌組織中普遍被抑制，然而機制不清。我們認為，找到抑癌基因的驅動突變導致的癌信號通路依舊可成為治療肺癌的靶標。對523例NSCLC組織樣品進行了研究，我們發現有283例有雜合性缺失(LOH)，占54.11%。其中，282例肺腺癌組織中有162例（57.44%）發生GPRC5A-LOH，和241例肺鱗癌組織中有121例（50.21%）發生GPRC5A-LOH。我們還發現，GPRC5A-LOH與12p-LOH的發生頻率高度重疊，包括肺腺癌 (P=0.0007) ，肺鱗癌 (P=0.0001)。這說明GPRC5A是染色體12p上的一個腫瘤抑制基因a haplo-insufficient tumor suppressor。肺腺癌中GPRC5A-LOH的發生與EGFR突變呈現顯著正相關(P=0.0119)，這提示，二者在肺癌發生髮展過程中可能存在協同作用。但GPRC5A-LOH與KRAS突變沒有相關性(P=0.96699)，以及在肺鱗癌中與驅動癌基因沒有相關性。GPRC5A-LOH的發生與肺癌的腫瘤分期沒有關係，包括肺腺癌(P=0.0532)，肺鱗癌(P=0.5822)。這提示，GPRC5A-LOH發生在肺癌發生的早期，或啟動階段。最後，根據523例肺癌患者中417例的隨訪資料，我們發現，GPRC5A-LOH突變患者的總生存期(overall survival, OS)預後更短（P=0.037）；在GPRC5A-LOH兼有EGFR驅動突變的情況下，總生存期(overall survival, OS)預後更差（P=0.005）。因此，GPRC5A-LOH是一個獨立的總生存率的危險指標。
