《肺癌抑制基因GPRC5A對STAT3信號通路的調控作用研究》是依託上海交通大學，由姚烽擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：肺癌抑制基因GPRC5A對STAT3信號通路的調控作用研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：姚烽
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肺癌是癌症患者致死第一原因。STAT3信號通路在非小細胞肺癌發生過程中頻繁發生異常性激活，然而機理不清。GPRC5A是新發現的肺腫瘤抑制基因。Gprc5a-敲除小鼠會產生自發性肺腺癌。我們發現，Gprc5a的缺失會導致小鼠肺氣道上皮細胞中STAT3信號異常性激活。這提示，Gprc5a對STAT3信號通路有抑制作用。我們還發現，GPRC5A可與STAT3上游調控分子EGFR和IL-6R的Co-receptor gp130形成複合物。這暗示，GPRC5A可能通過調控這類分子而起作用。我們假設，GPRC5A的抑制或缺失是導致肺癌早期STAT3信號通路異常激活，也是惡性轉化的重要機制。本課題將通過用IL-6小鼠與Gprc5a敲除小鼠雜交，研究STAT3信號通路在肺癌發生中的作用。同時將進行多層次的系統研究，確立兩者之間的相互調控關係。本研究將對肺癌早期診斷、早期預防、靶向治療有著重要意義。
結題摘要
肺癌發生和肺轉移是癌症致死原因中的關鍵因素。非可控炎症微環境與肺癌發生、及肺轉移緊密相關。然而，其作用機制不清。一個重要原因是缺乏一個能模擬人肺癌發生或肺轉移的動物模型。GPRC5A是新發現的肺腫瘤抑制基因。Gprc5a-ko小鼠能產生肺腫瘤，其病理表現與人的十分相似。本研究發現，肺癌發生和肺轉移過程中，IL-6/STAT3信號通路在Gprc5a-ko小鼠體內常伴有的異常激活，與其生物學效應顯著相關。為確定腫瘤細胞對IL-6/STAT6信號通路是否存在信號依賴性關係，我們在小鼠肺癌細胞中，敲低shGp130或表達抑制性dnStat3。結果表明，阻斷STAT3信號可抑制肺癌細胞在免疫健全小鼠皮下成瘤和肺轉移，但不能抑制在免疫缺陷型小鼠體內的這些性狀。這說明，肺癌細胞中內源性STAT3信號介導的免疫逃逸機制是促腫瘤生長和促肺轉移的主要機制。在肺組織水平，IL-6表達水平在Gprc5a-ko小鼠肺組織中也明顯高於野生型小鼠的，並與肺轉移顯著相關。這提示，IL-6在肺轉移過程中起到主導作用。通過將與Il6-ko小鼠雜交，得到Gprc5a-ko/Il6-ko小鼠。我們發現，肺轉移在Gprc5a-ko/Il6-ko小鼠體內幾乎全部消失。進一步的分析表明，IL-6可誘導巨噬細胞M2型極化，招募免疫抑制細胞MDSC，抑制T細胞。在Gprc5a-ko小鼠肺轉移模型中用抗IL-6抗體治療，可逆轉這些表型，顯著抑制肺轉移。在人非小細胞肺癌組織中，IL-6/STAT3的高表達與CD8 T細胞陽性成反向相關性。這提示，肺組織微環境中IL-6的異常高表達，一方面，可激活腫瘤細胞中STAT3信號通路，誘導免疫逃逸功能；另一方面，IL-6可抑制免疫細胞功能，包括先天免疫細胞和獲得性免疫T細胞，促進肺轉移。反之，靶向IL-6，可以逆轉這種作用，重建免疫活性，從而達到抑制肺轉移的效果。
