《肺慢性炎症惡性轉化的分子機制》是依託上海交通大學，由鄧炯擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：肺慢性炎症惡性轉化的分子機制
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：鄧炯
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肺癌是癌症中的第一殺手。能重現人肺癌發生過程動物模型的套用將對肺癌基礎研究的突破起重要推動作用。GPRC5A是一種受維甲酸調控的基因，在人肺癌中常被丟失或抑制。Gprc5a-敲除小鼠會產生自發性肺腫瘤。尤其是，其肺癌發生過程與人肺癌十分相似，如潛伏期、慢性炎症相關性、分子信號通路、基因表達手跡。本項目將以Gprc5a-敲除小鼠模型為基礎，對肺組織慢性炎症發生和惡性轉化的分子機制進行系統研究。包括研究NF-kB持續性激活的分子機制，即Gprc5a缺失後Il-6R/Stat3和Tlr4/Il-1R信號失控的機制，以及這些信號在體內的生物學意義。我們還將通過炎症抑制藥物對肺癌進行預防性研究；以及篩選、分析小鼠肺癌發生早期的分子標記，為肺癌的早期診斷提供依據。本項目研究是基於目前最佳肺癌動物模型，其結果將揭示肺組織慢性炎症與肺癌發生機理的關鍵性理論，對人肺癌的防治和早期診斷具有巨大的實際套用意義。
結題摘要
肺腫瘤的發生與肺組織慢性炎症緊密相關。GPRC5A是肺組織特異性表達基因，在人肺癌組織中普遍下調。GPRC5A的缺失可導致小鼠肺腫瘤的發生，並與肺組織炎症緊密相關。本項目利用Gprc5a-ko（敲除）小鼠肺癌動物模型，系統研究非可控炎症在肺癌發生過程中的作用。主要發現有：第一、Gprc5a基因的缺失導致對內毒素(LPS)誘發急性肺損傷(ALI)的易感性增加。細菌性敗血症是導致ALI的重要原因。然而個體差異很大，其原因不明。Gprc5a-ko小鼠對LPS誘導的ALI異常敏感，同時伴隨有NF-kB的異常激活。阻斷NF-kB信號通路則可極大減輕小鼠對LPS的易感性。這說明，Gprc5a通過調控NF-kB信號通路在肺組織自身穩定方面起重要作用。也提示，GPRC5A基因的下調可能是敗血症易感性差異的一個重要因素。第二、儘管GPRC5A在大多數肺癌組織中都低表達，但仍有一小部分肺癌組織中GPRC5A高表達。EGFR可通過磷酸化GPRC5A的C-端的雙絡氨酸保守序列來調控GPRC5A的活性，並抑制其的抗腫瘤作用。用特異性抗磷酸化GPRC5A抗體做組化分析發現，肺腫瘤組織中的GPRC5A都處於磷酸化即失活狀態。第三、表達譜晶片檢測發現，小鼠支氣管上皮細胞中，Gprc5a基因的缺失可導致許多重要信號通路的改變，包括STAT3、EGFR。進一步的分析表明，GPRC5A可通過其跨某區與EGFR發生相互作用，並抑制其下游通路，包括STAT3。同時，抑制EGFR所介導的促癌發生作用。該作用在動物組織和人炎症肺組織水平得到證實。第四、流行病學調查顯示，肺癌發生與肺損傷、肺纖維化等病變有相關性。但這種關係還缺乏動物實驗的支持。Gprc5a-ko小鼠對肺損傷和肺癌發生同時易感。利用納米SiO2顆粒感染Gprc5a-ko小鼠肺氣道，可造成小鼠肺組織炎症、損傷及組織重建反應。重要的是，肺組織惡性轉化(Neoplasia)與肺損傷、肺纖維化、肺組織重建同步發生。這提示，促進肺組織損傷、肺纖維化的因素也可能是促進肺腫瘤發生的因素。第五、癌轉移是癌症致死最重要的原因。EMT(上皮細胞至間質細胞轉換)是癌轉移過程中的關鍵一步。在轉移株頭頸癌細胞中，G9a的表達增高，並對調控Snail的表達和功能起到了關鍵的作用。用藥物抑制G9a就可以抑制EMT和癌轉移模型的發生。
