《基於Gprc5a-敲除小鼠的肺腫瘤發生機制研究》是依託上海交通大學，由鄧炯擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於Gprc5a-敲除小鼠的肺腫瘤發生機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：鄧炯
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
GPRC5A是維甲酸信號的靶基因，僅在肺組織中表達。Gprc5a-敲除小鼠會產生自發性肺腫瘤。重要的是，GPRC5A基因的丟失或抑制在人肺癌中也普遍發生。Gprc5a-/-小鼠模型在肺癌的發生過程、病理等方面表現地與人肺癌的情況十分相像。我們新近的研究顯示，Gprc5a的缺失會導致肺上皮細胞中NF-kB和Stat3信號異常活躍，不僅會加速細胞生長，拮抗凋亡，還會誘發肺部炎症，促發肺癌的產生。於是，本課題假設，Gprc5a 缺失所致持續性活化的NF-kB和Stat3信號是導致肺部炎症與肺癌的重要因素。本課題將以Gprc5a-/-小鼠模型為基礎，詳細研究Gprc5a丟失所致NF-kB和Stat3信號轉導途徑激活的分子機理，並對該信號轉道途徑在肺始祖（II型）細胞特性，肺免疫性等方面進行詳細研究，這對於認識腫瘤肺癌的發病機制，為設計有效的肺癌防治方案提供重要的理論依據。
結題摘要
GPRC5A是G蛋白偶聯受體，它是維甲酸信號通路的靶基因。特別的是，GPRC5A僅在肺組織中表達，在其它組織中基本不表達或表達很低。Gprc5a-ko小鼠會發生自發性肺腺癌，這是一種比較接近人肺癌的動物模型。基於這個模型，我們進行了系統研究，並取得了如下幾個方面的進展： 1、NF-kB信號通路在Gprc5a-ko小鼠肺癌發生過程中起到重要作用。通過SPC-SR-IkBs/Gprc5a-ko雜交小鼠，即特異性阻斷肺上皮細胞中NF-kB的通路，該小鼠肺癌的發生被延遲了6個月，這接近小鼠的1/4壽命。2、Gprc5a基因的缺失導致小鼠肺組織對LPS誘發的炎症異常敏感。小劑量LPS對野生型小鼠肺組織的作用微乎其微，但卻可誘發Gprc5a-ko小鼠肺組織一定程度的肺水腫、肺損傷。3、GPRC5A對TLR和IL-1通路有負調節功能。Gprc5a基因缺失可使小鼠肺上皮細胞對LPS和Il-1異常敏感。GPRC5A與這兩條通路的共同介導物MyD88有相互作用。這很可能是Gprc5a-ko小鼠肺組織對炎症信號敏感的分子機理。4、Gprc5a基因缺失所致的EGFR信號通路激活，在肺癌發生過程中有重要作用。GPRC5A與EGFR有相互結合併相互作用。GPRC5A的缺失可導致EGFR信號通路的異常性激活。而後者的異常性激活又可導致Stat3和NF-kB信號通路的激活。5、Gprc5a基因缺失可導致肺組織中EGFR和Stat3信號通路的激活，重要的是其發生在肺末端支氣管的II型始祖細胞之中。這對研究肺癌的起源意義重大，因為肺癌細胞起源於肺II型細胞。6、用EGFR抑制藥物Erlotinib可以抑制Gprc5a-ko小鼠肺組織中EGFR、Stat3的信號蛋白。這說明，Gprc5a缺失所致的EGFR活化是STAT3信號通路激活的主要原因。7、慢性炎症或持續性NF-kB的激活可以抑制GPRC5A的表達。在臨床肺癌、慢阻肺樣品中，GPRC5A和NFkB的表達呈方向關係。在體內，持續性LPS可抑制小鼠肺組織Gprc5a的表達。在細胞水平，TNF對GPRC5A的表達有抑制作用。TNF的作用有賴於NF-kB，高表達NF-kB可抑制GPRC5A。有意思的是，NF-kB對GPRC5A的抑制作用並不依賴於其轉錄活性。目前，本研究中的許多重要突破性發現還在繼續研究之中。
