《GPRC5A缺失促使肺幹細胞癌變並誘發肺腺癌的機制》是依託復旦大學，由尹薈菁擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：GPRC5A缺失促使肺幹細胞癌變並誘發肺腺癌的機制
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：尹薈菁
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肺癌致死人數位居所有癌症之首。肺癌治療效果不佳的主要原因是肺癌幹細胞的存在。腫瘤幹細胞由於具有高度抗藥性，往往導致了臨床治療的失敗。目前有研究表明正常細胞向肺癌幹細胞轉變之前會經歷一種“過渡態”，這種狀態被稱為肺癌起始細胞LCIC。但LCIC的身份和癌變機制尚不清楚。研究LCIC的瓶頸是缺乏合適動物模型。Gprc5a敲除小鼠是第一例單基因敲除便誘發肺腺癌的動物模型。我們利用該模型已經發現正常肺幹細胞BASC的異常擴增，繼而發生肺腺癌。因此，我們認為在該模型中BASC的癌變可能是肺腺癌發生的起源。在本項目中我們擬研究Gprc5a缺失導致的EGFR-ABC（ATP結合轉運蛋白）信號軸的激活是BASC癌變的關鍵機制，使用EGFR及ABC抑制劑證實靶向LCIC阻止肺腺癌生成的治療策略。我們的研究將揭示Gprc5a調控肺腺癌發生的機制，識別肺癌起始細胞，為肺癌的早期診斷和靶向干預提供全新的指導意義。
結題摘要
對癌幹細胞靶向治療後，腫瘤仍存在復發率高，且惡性程度更高的現象，其主要原因是腫瘤中出現新的更具選擇優勢的癌幹細胞，導致治療失敗。肺癌幹細胞是正常肺幹細胞發生癌變並在腫瘤形成發展中長期演變而成。我們提出一種新的治療策略：通過研究正常肺幹細胞向肺癌幹細胞轉化的“過渡態”細胞，證實導致癌變發生的關鍵性分子，靶向該分子阻止或逆轉癌變，為早期診斷和干預提供新思路。肺癌動物模型是孵育正常肺幹細胞向癌細胞轉化的載體。Gprc5a敲除小鼠模型，是世界上第一例單一肺腫瘤抑制基因敲除便誘發肺癌的動物模型。基於該模型的肺癌發生過程與人肺癌發生非常相似的特徵，我們使用該模型發現：在Gprc5a敲除小鼠的肺組織中產生了一種癌乾樣的細胞亞群Sca-1+Abcg1+，該亞群具有自我更新功能和腫瘤起始能力，重要的是，這個時期的小鼠還未長出肺腫瘤，提示了該亞群是“過渡態”癌幹細胞的前體。在機制上發現：Sca-1+Abcg1+亞群的產生是通過肺始祖細胞AT2與肺乾樣細胞Lgr5互作產生。Gprc5a缺失促使Lgr5細胞中NF-kB活化，並促使ECM1的表達和外泌，外泌的ECM1通過其GRR結構域，與AT2細胞膜上的α6β4互作，進而促使AT2細胞中NF-kB的磷酸化和乙醯化，並誘導ABCG1的表達。在臨床上，我們從肺癌病人的組織樣品中分離分選出SPA+ABCG1+（註：人是SPA，鼠是Sca-1），也發現了類似的機制和功能。更為重要的是，我們在肺炎症病人的組織樣品中的發現了Gprc5a普遍缺失，且SPA+ABCG1+富集在小氣管區域。同樣的，在Gprc5a敲除小鼠模型中，在腫瘤還未形成的階段，該Sca-1+Abcg1+富集在小氣管區域。因此，使用Gprc5a敲除小鼠模型，讓我們發現了導致正常肺幹細胞發生癌變的關鍵分子，對於揭示肺癌細胞發生的起源具有重要的理論意義，對於肺癌的早期診斷和靶向治療具有轉化套用價值。
