細胞衰老誘發炎症促進神經膠質瘤發生髮展的分子機制

《細胞衰老誘發炎症促進神經膠質瘤發生髮展的分子機制》是依託中山大學，由黎孟楓擔任項目負責人的重點項目。

基本介紹

• 中文名：細胞衰老誘發炎症促進神經膠質瘤發生髮展的分子機制
• 項目類別：重點項目
• 項目負責人：黎孟楓
• 依託單位：中山大學

中文摘要

近期研究表明，細胞衰老儘管是一重要的腫瘤抑制機制，但同時也伴隨著具有促腫瘤潛力的炎症反應，這一現象的病理意義和調控機制尚不清楚。在本項目的前期實驗中我們發現，一方面，在神經膠質瘤的發生過程中，衰老誘導的炎症通路激活能夠在細胞逃逸衰老誘導的細胞周期阻滯後轉化為非可控性炎症，並進一步促進神經膠質瘤的發生髮展。利用原位轉化的動物膠質瘤模型加以轉錄組分析以及RNAi文庫篩選，我們進一步鑑定了包括PHF19，TGFB1以及BMP2在內的、維持衰老逃逸後炎症通路持續激活的關鍵因子。另一方面，我們發現持續的炎症信號能夠使得細胞在獲得p53以及p16INK4A通路失活突變前即形成衰老逃逸。由此在本項目中，我們基於衰老誘導的炎症向非可控炎症轉化，以及炎症信號協助衰老逃逸兩方面對衰老相關炎症調控網路進行探討，研究結果將完善衰老相關炎症的調控理論，而且能夠為未來的靶向衰老相關炎症的腫瘤治療手段提供潛在的靶點。

結題摘要

腫瘤發生通常被認為是癌基因激活或抑癌基因失活所驅動的，比如癌基因Ras單個核苷酸突變激活的敲入小鼠直接啟動多種腫瘤發生，Ras突變也是腫瘤發生過程中最常見的致癌事件之一，存在於人類三分之一的腫瘤中。有意思的是，在細胞水平，單一突變激活型Ras並不促進正常細胞惡性轉化，而是誘導細胞衰老效應。細胞衰老儘管是一重要的腫瘤抑制機制，但同時也伴隨著具有大量的炎性因子介導的炎症反應。這些炎症因子一方面維持和加強細胞衰老，另一方面具有促腫瘤效應。因此，癌基因激活或抑癌基因失活所驅動的腫瘤發生過程中如何逃逸細胞衰老，炎症反應在細胞衰老發生和逃逸乃至惡性轉化過程中的作用及轉變機制等科學問題尚未有較好的闡明。通過完成此項目，我們發現了細胞衰老誘導的炎症因子在衰老逃逸過程中異常激活AKT、β-catenin、IL6/STAT3、TGFβ和NF-κB等一系列炎性通路，從而轉化為非可控性炎症，促進腫瘤發生髮展。我們發現了IL1β、IL6和TNFα等不同炎症因子在維持細胞衰老和促進惡性轉化過程中的信號轉換機制，發現了miR-199a、miR-128-3p、miR-582-3p、miR-542-3p 、miR424-503等多個非編碼RNA分子可能是調控細胞衰老誘導的炎症向非可控性炎症轉化的關鍵因子。我們也揭示了過度細胞自噬是癌基因Ras誘導細胞衰老後期細胞死亡的重要過程，自噬缺陷則可以促使癌基因Ras誘導惡性轉化，並同時發現了在激活型Ras和持續激活型AKT引起的細胞衰老模型中表達下降的PHF19蛋白可以編碼兩種亞型的蛋白，均能通過重編程幹細胞轉錄模式，維持腫瘤幹細胞樣特性，逃逸細胞衰老效應。因此，我們的項目基於衰老誘導的炎症向非可控性炎症轉化，以及炎症信號協助衰老逃逸兩方面對衰老相關炎症調控網路進行探討，研究結果完善了衰老相關炎症的調控理論，闡明了細胞衰老逃逸和惡性轉化的轉變過程和機制，為腫瘤的發生髮展提供重要的診斷和治療靶點。