《Dock180結合蛋白TRAF6調節神經膠質瘤生長與侵襲的分子機制》是依託上海交通大學，由馮海忠擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Dock180結合蛋白TRAF6調節神經膠質瘤生長與侵襲的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：馮海忠
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
惡性膠質瘤是中樞神經系統最常見的腦瘤，因其惡性程度高、侵襲性強，至今缺乏有效的治療手段。儘管目前研究發現PDGFRa過表達是其主要特徵之一，但分子機制尚不清楚。深入研究PDGFRa信號通路調節膠質瘤生長與侵襲的分子機制，對篩選新的惡性膠質瘤治療靶點、提高治療效率意義重大。申請人曾在國外研究發現Dock180是PDGFRa信號下游的重要信號分子。通過免疫共沉澱聯質譜發現泛素化連線酶TRAF6是Dock180新結合蛋白，並且其結合受PDGFRa信號調節；敲除TRAF6可以抑制由PDGFRa調節的膠質瘤生長與侵襲。本課題將在此基礎上，利用體外實驗和體內動物模型及臨床標本，進一步揭示TRAF6對PDGFRa調節膠質瘤生長與侵襲的作用及分子機制，探究其作為新的腫瘤治療靶點的潛能；並探討TRAF6對膠質瘤幹細胞的乾性維持及其對化療藥敏感性的影響，探索以抑制TRAF6信號為靶點的聯合化療治療新策略。
結題摘要
腦腫瘤是全球十大惡性腫瘤之一，而其中膠質瘤患者生存期更差。表皮生長因子EGFR和血小板生長因子受體PDGFRA是驅動膠質瘤惡性增殖和瀰漫性侵襲的主要信號通路，深入揭示其調控增殖及侵襲的分子機制，對臨床治療顯得極為重要和迫切。 通過本項目的研究，取得如下成果：（1）我們不僅揭示腫瘤壞死因子受體相關因子TRAF6與類似血管再生因子家族蛋白-DCBLD2 膜受體結合，參與表皮生長因子EGFR/AKT信號調控的膠質瘤發生髮展，而且參與調節腫瘤幹細胞的增殖。相關的研究成果發表在國際一流醫學轉化雜誌Journal Clinical Investigation （2014,IF 13.2）； （2）在先前揭示鳥核苷酸交換因子Dock180/Rac1參與調節膠質瘤侵襲的基礎上，我們進一步揭示Dock80-S1250位點能被PKA磷酸化，該位點的磷酸化增強Rac1的活性，從而促進EGFR和PDGFRA驅動的膠質瘤的侵襲{Oncogene（2014,IF 8.5）和Neuro-Oncology（2015,IF 7.4）}；（3）上皮間質轉化（EMT）在調控腫瘤轉移和腫瘤幹細胞乾性維持中具有非常重要的作用。我們的研究發現PDGFRA調控膠質瘤間質轉化和腫瘤幹細胞乾性的新的信號通路-miR-200-ZEB1，揭示膠質瘤細胞的侵襲和膠質瘤幹細胞乾性維持與EMT相關{Oncogene（2016,IF 7.9）}；（4）以往研究表明表觀遺傳學修飾如組蛋白乙醯化，在發育和腫瘤中具有重要的作用。本研究發現EGFR及其膠質瘤中常見突變體EGFRvⅢ的激活特異上調組蛋白H3K23乙醯化，招募三基序家族蛋白TRIM24與染色質結合。而TRIM24作為轉錄因子共激活子，通過其N端結構域與細胞核STAT3結合，穩定並激活STAT3轉錄活性，增強STAT3下游通路的活化，導致膠質瘤的惡性增殖{Nature Communications （2017，IF 12.1）和Cancer Res 2017（2017，IF 9.1）}。 總之，我們做出了世界前列的研究成果，揭示了新的膠質瘤惡性增殖和瀰漫性侵襲的分子機制，發現多個新的有益於臨床預後分析的分子標記物和靶向治療靶點。這將極大促進臨床研究和治療。
