《神經膠質瘤細胞PDGFRα表達和轉運機制及其治療套用的研究》是依託北京師範大學，由樊小龍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：神經膠質瘤細胞PDGFRα表達和轉運機制及其治療套用的研究
- 依託單位：北京師範大學
- 項目負責人：樊小龍
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
神經膠質瘤是人類中樞神經系統發病率最高的原發性腫瘤，目前尚無有效治療方案。闡明膠質瘤的細胞和分子起源將有助於確定有效治療靶點。參照正常神經膠質系發生過程，我們發現膠質瘤細胞相當於被阻滯在膠質前體細胞階段。本項目旨在揭示膠質瘤細胞分化受阻和增殖過度的重要分子機制。已知血小板衍化生長因子α受體（PDGFRα）在膠質瘤的發生和發展中持續激活，我們發現膠質瘤細胞PDGFRα的過表達與bFGF信號相關。本研究包括以下四方面：（1）闡明膠質瘤細胞bFGF依賴的PDGFRα表達機制：bFGF可能通過作用於細胞表面酪氨酸激酶受體、或不經過受體直接在核內調控基因的表達；（2）闡明膠質瘤細胞PDGFRα在細胞膜和細胞質間轉運的機制；（3）套用腫瘤異種移植模型，探索是否可通過抑制bFGF依賴的PDGFRα的表達，或其向膜上的轉運來抑制腫瘤的形成。（4）探討bFGF信號是否可能起到成形素的作用決定膠質瘤細胞發育的命運。
結題摘要
神經膠質瘤是人類中樞神經系統中最常見的原發性腫瘤。目前， 神經膠質瘤的診斷仍然依賴於形態學觀察，本領域過去的研究沒有能發現有效的治療方案。我們認為，對膠質瘤的細胞和分子起源的研究將為膠質瘤的治療奠定理論基礎。結合本領域近幾年的發展，本項目研究了血小板衍化生長因子受體 （PDGFRA） 在膠質瘤細胞中表達和轉運的機理，並建立了利用 PDGFRA和表皮生長因子受體 (EGFR) 的基因共表達網路對膠質瘤的分子分型方案。我們已完成和正在完成的工作總結如下： （1）PDGFRA在膠質瘤細胞中表達的機理和臨床意義：我們發現，在大部分高表達PDGFRA的膠質瘤中，PDGFRA的表達是由FGF2調節的。這樣的膠質瘤伴有IDH1的突變，1號染色體短臂和19號染色體長臂的雜合性缺失；病人的發病年輕，生存期較長。 （2）PDGFRA在膠質瘤細胞中空間表達的調控：PDGFRA信號的增強依賴於膠質瘤細胞表面PDGFRA能否感知微環境的PDGF。 我們研究了 膠質瘤細胞中PDGFRA空間表達的調控， 發現膠質瘤細胞表面PDGFRA的表達受ERK信號的負調控。 U0126在膠質瘤細胞中誘導的ERK信號增強 (positive feedback)，伴隨著PDGFRA從內體轉運和循環小泡中分離出來，富集於高爾基體網路中，並導致膠質瘤細胞增殖能力的降低。 （3）PDGFRA和EGFR共表達分子網路的構建及其在膠質瘤分子分型中的套用：我們假設，與神經膠質瘤發生相關的關鍵信號通路可用於膠質瘤的分子分型。我們發現了膠質瘤中EGFR和PDGFRA基因共表達模組，即EM（EGFR-Module）和PM（PDGFRA-Module）。根據EM/PM的表達特徵，我們建立了一種新的膠質瘤分子分型方案。 該方案能將成人膠質瘤分為三個主要大類：高表達EM的膠質瘤亞型、高表達PM的膠質瘤亞型和EM、PM表達水平均低的EMlowPMlow膠質瘤亞型。EM/PM膠質瘤分子亞型在轉錄組和遺傳背景上有特徵性的差異。臨床數據顯示， EM/PM膠質瘤亞型的病人在發病年齡和預後上也有特徵性的差異。我們的結果提示，EM/PM分子分型是一種全新的神經膠質瘤分子診斷體系，為尋找膠質瘤治療靶點提供新思路。
