TIPE2-Rac信號通路在感染免疫中的作用與機理研究

《TIPE2-Rac信號通路在感染免疫中的作用與機理研究》是依託上海交通大學，由王兆軍擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：TIPE2-Rac信號通路在感染免疫中的作用與機理研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：王兆軍
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

TIPE2是一新發現的在免疫系統中高表達，在維持機體免疫平衡中起著重要作用的分子。課題組在研究中發現TIPE2在感染免疫中也起著重要作用。感染髮生時，細胞內下調的TIPE2可明顯促進細胞的吞噬與殺傷功能，從而上調宿主的抗感染免疫應答。本課題擬對TIPE2在感染免疫中的作用與分子機制進行深入研究。在實驗中我們發現，TIPE2可與Rho GTPase家族成員Rac結合；TIPE2基因敲除細胞內Rac GTPase活性明顯增加。由於Rac GTPase在細胞骨架重組、活性氧產生和細胞生存中起著關鍵作用，課題組將尋找TIPE2與Rac具體的結合位點，研究TIPE2調控Rac活性的分子機制，以及TIPE2通過調節Rac的活性如何對吞噬、殺傷、移行、炎症因子釋放等在抗感染免疫中起著的重要作用的細胞功能產生影響。本研究旨在探索與發現調控感染免疫的一條新的信號通路，為感染性疾病的預防與治療提供新的思路。

結題摘要

巨噬細胞、粒細胞與樹突狀細胞等天然免疫細胞表達Toll樣受體（TLR）等多種天然免疫識別受體，能準確識別並感識病原微生物組分，在識別病原體入侵繼而激發天然免疫應答以清除病原體中發揮關鍵作用。Rac GTPase是免疫細胞內的重要調控分子，調控著天然免疫細胞生存、趨化、吞噬、殺菌與細胞因子產生等重要功能。感染髮生時，天然免疫細胞抗感染免疫的功能會明顯增強，這是否與TLR與Rac這兩條信號通路的網路調控相關，其具體的分子機制一直未能得到很好的解釋。 TNFAIP8L2 （Tumor necrosis factor-α -induced protein 8-like 2, 亦稱TIPE2）是一免疫反應的負性調控分子。該分子在脾臟、淋巴結、腸道等淋巴相關組織內選擇性的高表達，而且其在細胞內的表達水平受TLR信號通路的調控。課題組在研究中發現TIPE2在體內外可以和Rac GTPase家族成員Rac1與Rac2直接結合，通過封閉Rac羧基端脂質尾部結構域，阻止Rac向細胞膜的轉移，從而抑制Rac及其下游JNK與PAK等信號通路的活化。在細胞水平上，TIPE2可通過調節細胞骨架運動與活性氧的產生等，調控固有免疫細胞的吞噬、殺傷以及細胞因子產生的能力。在細菌（如李斯特菌）感染中，TLR的激活會使免疫細胞內TIPE2分子的表達明顯下調，通過Rac GTPase信號通路提升天然免疫細胞抗細菌感染的能力，促進抗菌感染免疫反應的進程。在蠕蟲感染中，血吸蟲抗原刺激亦可使細胞內的TIPE2表達明顯下調，蠕蟲抗原如血吸蟲蟲卵抗原SjE16.7可通過宿主細胞內的Rac信號通路激活中性粒細胞與巨噬細胞，促進細胞趨化與細胞因子產生，在從而在蠕蟲誘導的炎症等免疫病理反應中起著重要作用。我們的研究從分子水平上對抗感染免疫中天然免疫細胞的功能調控機制進行了探討，將TLR與Rac兩條在感染免疫中的重要信號通路進行了連線，並對TIPE2、Rac相關的信號通路在細菌、蠕蟲等感染性疾病中的作用進行了研究，本課題為感染性疾病的預防與治療提供了新思路。