《調節型Nod蛋白在天然免疫反應中的分子調控機制研究》是依託中山大學，由崔雋擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：調節型Nod蛋白在天然免疫反應中的分子調控機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：崔雋
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
天然免疫的負向調控對於維持免疫平衡至關重要。近年來許多臨床研究發現，過度的免疫反應是導致自身免疫疾病及癌症發生的主要原因之一。然而我們對於天然免疫的負向調控理論還有待完善，許多重要調控分子尚未被發現，其中的具體分子機制也遠未被闡明。我們前期的研究結果顯示，天然免疫受體Nod蛋白家族中存在一類調節型Nod分子，它們不同於傳統意義上的免疫受體分子，通過配體受體結合誘導免疫反應，而是通過負向調控細胞內的炎症反應和抗病毒反應，維持免疫系統的平衡。在本項目中，我們將結合分子生物學和計算生物學方法，尋找未知的調節型Nod蛋白，並進一步研究這類分子的具體活化和調控機制，以及其翻譯後修飾對於它們功能的影響，通過構建數學模型，系統探討調節型Nod蛋白在天然免疫中的功能和作用模式。我們的研究將豐富現有的天然免疫系統調節理論，並為發展新的針對免疫類疾病及癌症的療法和疫苗研製提供有效的科學數據和理論基礎。
結題摘要
Nod樣受體蛋白家族是一類細胞內模式識別受體，在天然免疫的信號識別中有重要作用。我們的前期研究結果顯示，Nod蛋白家族中存在一類調節型Nod分子，通過負向調控細胞內的炎症反應和抗病毒反應，維持免疫系統的平衡，為了進一步系統研究此類分子的功能和分子調控機制，並發現新的未知功能的調節型Nod分子，我們在本項目中通過結合分子免疫學和計算生物學的各種技術和理念，對於天然免疫信號網路具有重要負向調控作用的Nod蛋白分子及相關共調控分子的蛋白修飾情況、以及它們在天然免疫中的功能和分子調控機制進行系統研究。目前共取得3項重要的學術進展：（1）利用數學建模和實驗結合的方法發現TRAF6和USP14介導的可逆泛素化調節NLRC5分子在不同免疫細胞中的抗炎症反應，提出了“細胞內泛素化環境決定分子功能”的論斷，證實了Nod分子泛素化對其功能的重要影響，相關工作發表在細胞學頂尖雜誌Journal of Cell Biology上，並在該雜誌上被專門撰文評論；（2）發現NLRP4信號小體的存在，揭示了NLRP4/USP38/TRIP-DTX4信號複合物通過介導TBK1激酶的K33-K48的泛素類型轉化，調控TBK1分子的穩定性，影響抗病毒免疫的新機制。這項發現證實了我們提出的“負向調控免疫反應的Nod分子通過形成信號小體進行免疫調控”的假說，相關工作發表在Cell子刊Molecular Cell上；（3）篩選並鑑定了一個靈長類特有的Nod分子NLRP11為新型調節型Nod分子，並能夠通過募集E3酶RNF19A，促進TRAF6的K48泛素化，從而降解TRAF6分子，負向調控細胞的炎症反應；此外，NLRP11分子還能夠通過破壞MAVS信號複合物，負向調控抗病毒免疫和細胞凋亡，相關結果發表在Nature子刊Nature communications和EMBO Reports上。在執行的四年間，該項目進展順利，已經完成當初制定的各項目標，在本項目支持下，本研究團隊共發表學術論文16篇，申請專利3項，培養8名博士和6名碩士研究生。這項研究豐富了現有的固有免疫系統調節理論，並為發展新的針對免疫類疾病及癌症的療法和疫苗研製提供了有效的科學數據和理論基礎。
