人物經歷
1940年6月,王大成出生於四川成都。
1958年,王大成進入中國科學技術大學生物物理系學習。
1963年,王大成從中國科學技術大學畢業,畢業後進入中國科學院生物物理研究所工作,先後擔任研究實習員、助理研究員、副研究員、研究員,副所長。
1982年,王大成前往德國馬克斯-普朗克生物化學研究所,生物大分子結構實驗室學習工作(至1984年)。
1988年,王大成前往英國約克大學化學系蛋白質晶體學實驗室學習工作(至1984年)。
2005年,王大成當選中國科學院院士。
主要成就
科研成就
王大成早年主要研究蛋白質激素、多肽神經毒素及動植物天然防禦蛋白(包括抗真菌、抗病毒、抗腫瘤蛋白),參加中國胰島素晶體結構研究。主要成果曾獲國家自然科學二等獎2次,中國科學院科技進步一等獎。之後他領導研究組研究方向為病原結構生物學,主要研究外源(如病原體感染)和內生(如生理基因突變)病原因素致病,以及宿主應答的蛋白質結構-功能基礎,及其基於三維結構的分子機理。疾病的發生與防禦及相關免疫反應都有特定的路徑,其中重要相關蛋白質及其功能複合物是主要結點,研究在這些致病通路中關鍵蛋白質及複合物的三維結構及其與致病功能的關係,將為深入解析疾病發生與防禦機制提供精確定量的新知識新原理,從而對相關疾病的防治和藥物設計具有一定意義。
王大成研究組的主要研究內容包括下列四個方面:
一、重要病原菌致病關鍵蛋白質的結構-功能和分子機制
(1)結核桿菌(MTB)易感性、潛伏性和耐藥性相關蛋白質結構-功能基礎:發現與鑑定這些MTB致病特性密切相關的蛋白質,解析三維結構,揭示相關作用機理;(2)革蘭氏陰性菌效應蛋白的結構-功能及致病機理:重點研究痢疾桿菌,幽門螺旋桿菌和綠膿桿菌III型,IV型和VI型分泌系統相關的毒力因子和致病相關蛋白的三維結構及其與功能關係。
二、一些內源性疾病的蛋白質結構-功能基礎
(1)內源性基因突變所致神經退行性疾病相關(如AOA1,I型共濟失調伴眼動不能症)蛋白質及其病理性作用配體複合物的三維結構與疾病的關係;(2)內源神經血管瘤和母細胞瘤相關蛋白質CCM系列三維結構及其招募致病通路中重要蛋白質的結構原理研究。全面完成人腦海綿狀血管瘤(CCM)致病通路中的關鍵安蛋白CCM2與其靶蛋白MEKK3激酶調控結構域複合物的三維結構,發現功能單位組裝的結構機理,揭示其介導腦血管瘤生成原初過程的分子基礎,論文發表於Structure(Structure2015,23,1087–1096)。
三、宿主細胞應答病原體入侵的免疫反應蛋白質結構-功能基礎
(1)宿主細胞識別病原相關分子模式受體(PatternRecognitionReceptors,PRRs)的結構生物學研究:Toll-likereceptor(TLR)和NOD-likereceptor(NLR)是識別病原微生物保守分子模式(PAMPs),起始免疫反應的主要功能分子。該研究組重點,研究人類TLR1/TLR2/TLR6識別來自於病原菌細胞膜脂糖的結構基礎,揭示這類分子可被不同的TLR異聚二體識別,引發強烈免疫反應的結構機理。同時,結合晶體學與電鏡方法,研究新型胞內受體NLR的結構與功能。(2)免疫的分子機制研究:通過合作研究,解析炎性caspase切割的底物蛋白GSDMD三維結構,與功能研究有機結合,揭示天然免疫應答中細胞焦亡的關鍵分子機制,為多種自身炎症性疾病和內毒素誘導的敗血症提供了全新的藥物靶點,也為自身炎症性或自身免疫性疾病的治療提供了全新的思路,論文發表於Nature(2016)。
四、超級細菌金屬β-內醯胺酶NDM-1分解頭孢菌素類抗生素
揭示超級細菌金屬β-內醯胺酶NDM-1分解頭孢菌素類抗生素的分子機理:成功測定NDM-1與頭孢類抗生素分解中間產物複合物的高解析度晶體結構,是國際上首次利用晶體學方法捕捉到頭孢類抗生素分解產物中間體的精細三維結構,為NDM-1分解抗生素底物過程中酶-產物中間體複合物的存在提供了堅實的實驗證據,也為進一步基於反應限速步驟合理地設計抑制劑提供了充分的理論依據。
Ding, J., Wang, K., Liu, W., She, Y., Sun, Q., Shi, J., Sun, H., Wang, D.-C.*, and Shao, F.* (2016). Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family. Nature 535, 111-116.
Wang, X., Hou, Y., Deng, K., Zhang, Y., Wang, D.-C.*, and Ding, J.* (2015). Structural Insights into the Molecular Recognition between Cerebral Cavernous Malformation 2 and Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 3. Structure 23, 1087-1096.
Feng, H., Ding, J., Zhu, D., Liu, X., Xu, X., Zhang, Y., Zang, S., Wang, D.-C.*, and Liu, W.* (2014). Structural and Mechanistic Insights into NDM-1 Catalyzed Hydrolysis of Cephalosporins. Journal of the American Chemical Society 136, 14694-14697.
Wang, W., Ding, J., Zhang, Y., Hu, Y.*, and Wang, D.-C.* (2014). Structural insights into the unique single-stranded DNA-binding mode of Helicobacter pylori DprA. Nucleic Acids Research 42, 3478-3491.
Li, W.-J., Li, D.-F., Hu, Y.-L., Zhang, X.-E., Bi, L.-J.*, and Wang, D.-C.* (2013). Crystal structure of L,D-transpeptidase LdtMt2 in complex with meropenem reveals the mechanism of carbapenem against Mycobacterium tuberculosis. Cell Research 23, 728-731.
Yu, Q., Hu, L., Yao, Q., Zhu, Y., Dong, N.*, Wang, D.-C.*, and Shao, F.* (2013). Structural analyses of Legionella LepB reveal a new GAP fold that catalytically mimics eukaryotic RasGAP. Cell Research 23, 1-13.
Xu, X., Wang, X., Zhang, Y., Wang, D.-C.*, and Ding, J.* (2013). Structural Basis for the Unique Heterodimeric Assembly between Cerebral Cavernous Malformation 3 and Germinal Center Kinase III. Structure 21, 1059-1066.
Hu, Y., Jiang, F., Guo, Y., Shen, X., Zhang, Y., Zhang, R., Guo, G., Mao, X., Zou, Q.*, and Wang, D.-C.* (2011). Crystal structure of HugZ, a novel heme oxygenase from Helicobacter pylori. J Biol Chem 286, 1537-1544. Selected into “the Encyclopedia of Inorganic and Bioinorganic Chemistry” in 2012 by John Wiley & Sons, Ltd.
Gong, Y., Zhu, D., Ding, J., Dou, C.-N., Ren, X., Gu, L., Jiang, T.*, and Wang, D.-C.* (2011). Crystal structures of aprataxin ortholog Hnt3 reveal the mechanism for reversal of 5′-adenylated DNA, Nature Struct Mol Biol.18, 1297–1299.
Hu, Y., Gai, Y., Yin, L., Wang, X., Feng, C., Feng, L., Li, D., Jiang, X.N.*, and Wang, D.-C.* (2010). Crystal structures of a Populus tomentosa 4-coumarate:CoA ligase shed light on its enzymatic mechanisms. Plant Cell 22, 3093-3104.
人才培養
王大成在中國科學院生物物理研究所教授《結構生物學》《高級生物化學》等課程,並被評為中國科學院傑出貢獻研究生導師。
年度 | 名稱 | 作者 | 學位授予單位 | 學位 |
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1990 | 2A解析度Arg<'B31>人胰島素的晶體結構研究 | 任斌 | 中國科學院生物物理研究所 | 碩士 |
1990 | 穩定、低抗原性胰島素的晶體學研究 | 金雷 | 中國科學院生物物理研究所 | 碩士 |
1991 | 一些胰島素突變體的晶體學研究 | 黃偉軍 | 中國科學院生物物理研究所 | 碩士 |
1994 | 兩種B鏈C端修飾胰島素的晶體結構研究 | 張林 | 中國科學院生物物理研究所 | 碩士 |
1995 | 高、低活力胰島素突變體的晶體學研究 | 劉延順 | 中國科學院生物物理研究所 | 碩士 |
1996 | 一種東亞鉗蠍鹼性神經毒素(BmKMI8)1.76A晶體結構研究 | 鄧君鵬 | 中國科學院生物物理研究所 | 碩士 |
1997 | 中國馬氏鉗蠍神經毒素基因的篩選表達及突變研究 | 熊玉梅 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
1999 | 商陸種子抗真菌多肽性質初步研究及馬氏鉗蠍神經毒素的表達和純化 | 邵峰 | 中國科學院生物物理研究所 | 碩士 |
1999 | 商陸種子抗真菌多肽的溶液三維結構
| 高廣華 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
1999 | 單體人胰島素突變體的晶體學研究 | 劉新奇 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
2000 | 東亞馬氏鉗蠍幾個類α毒素的晶體結構研究 | 何小林 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
2000 | 東亞鉗蠍中長鏈神經毒素結構與功能關係的研究 | 王春光 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
2001 | 東亞鉗蠍(Buthusmartensii Karsch)中一些長鏈神經毒素的晶體學研究 | 管榮津 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
2002 | 蠍神經素的結構與功能關係研究-二硫鍵和保守芳香胺基酸殘基在結構-功能中的作用 | 孫艷梅 | 中國科學院研究生院 | 博士 |
2002 | 天麻抗真菌蛋白與北京鴨銅鋅超氧化物歧化酶結構、性質與功能研究 | 劉威 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
2002 | 蠍神經毒素的結構與功能關係研究 | 孫艷梅 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
2003 | 天然蛋白質毒素研究 | 向燁 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
2004 | 東亞鉗蠍興奮型昆蟲毒素BmKIT-AP的結構與功能研究和小鼠β-1,3-N-乙醯葡萄糖氨轉移酶Ⅰ的基因克隆與重組表達 | 李沖 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
2004 | 杜仲抗真菌蛋白的結構與功能及SH3結合蛋白SH3BGRL的核磁共振結構研究 | 黃仁槐 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
2004 | 東亞鉗蠍長鏈毒素中保守甘氨酸對結構與功能的重要作用和長鏈毒素對鈉離子通道特異性識別的分子基礎 | 劉立輝 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
2005 | 楊樹菇抗腫瘤凝集素與甘露糖結合凝集素結構、性質與功能的研究 | 楊娜 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
2006 | 新型甜味蛋白mabinlinⅡ和人類氯離子通道蛋白CLIC4晶體結構研究 | 李德峰 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
2006 | 痢疾桿菌銅離子平衡蛋白CutC和鎂/鈷離子外溢蛋白CorC的晶體結構與功能研究 | 朱德裕 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
2006 | 痢疾桿菌肉鹼代謝重要蛋白CaiE和周質空間底物結合蛋白SfGlu/AspBP的結構與功能 | 范成鵬 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
2007 | 人源SH3BGRL的結構與功能研究及毛白楊4香豆酸:輔酶A連線酶和痢疾桿菌染色體結構維持蛋白MukE的晶體學研究 | 殷雷 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
2007 | 人精胺/亞精胺N<'1>-乙醯基轉移酶(hSSAT)與效應蛋白磷酸化蘇氨酸裂解酶的結構生物學研究 | 朱永群 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
2008 | 黃精凝集素PCL和其甘露糖複合物的晶體結構解析及結構與功能關係研究 | 丁璟珒 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
2009 | DNA旋轉酶B′結構域的晶體結構解析與功能研究及Cul3-SPOP蛋白複合物的晶體學研究 | 浮廣森 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
2009 | 新型血紅素氧合酶HugZ晶體結構與功能研究和泛素連線酶Cul3-SPOP蛋白複合物的表達、純化和結晶 | 姜帆 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
2009 | 5-氯-2-羥粘糠酸異構酶CnbG晶體結構的初步研究 | 肖彥軍 | 中國科學院生物物理研究所 | 碩士 |
2010 | 楊樹菇抗腫瘤凝集素AAL與泛素結合酶UbcA1的結構與功能研究 | 豐蕾 | 中國科學院研究生院 | 博士 |
2010 | 鎂離子轉運蛋白CorC和基因轉錄阻遏蛋白HydR的結構與功能研究 | 張寧 | 中國科學院研究生院 | 博士 |
2011 | 幽門螺旋桿菌血紅素氧合酶HugZ與霍亂弧菌血紅素結合蛋白HutZ的晶體結構及功能研究 | 沈溪輝 | 中國科學院研究生院 | 博士 |
2011 | 人源半乳糖凝集素(Galectin-1,-3)與腫瘤細胞表面抗原TF的相互作用及結構機理研究附錄:CagA-PAR1b複合物的初步晶體學研究 | 卞乘鳳 | 中國科學院研究生院 | 博士 |
2012 | 綠膿桿菌T6SS效應分子Tse1及其抑制蛋白Tsi1複合物晶體結構與功能研究幽門螺旋桿菌ssDNA結合蛋白DprA--ssDNA複合物晶體結構與功能研究 | 王維 | 中國科學院研究生院 | 博士 |
2012 | 幽門螺旋桿菌腫瘤壞死因子α誘導蛋白Tipα的活性二體結構與功能研究和幽門螺旋桿菌空泡毒素蛋白VacAβ的表達、純化與結晶 | 高明明 | 中國科學院研究生院 | 博士 |
2012 | 腦海綿狀血管瘤相關蛋白CCM2C端結構域及其與靶蛋白MEKK3N端多肽複合物的結構與功能研究 | 王曉燕 | 中國科學院研究生院 | 博士 |
2012 | 腦海綿狀血管畸形相關蛋白CCM3與GCKⅢ激酶亞家族C端結構域複合物結構與功能研究及超級細菌金屬-β-內醯胺酶NDM-1的結構研究 | 許學勇 | 中國科學院研究生院 | 博士 |
| 中華馬氏鉗蝸神經毒素的晶體學研究 | 李宏民 | 中國科學院生物物理研究所 | 碩士 |
| 中華馬氏鉗蠍神經毒素X-射線晶體結構研究 | 李宏民 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
| 1.9A解析度三方四鋅牛胰島素晶體結構研究 | 李密 | 中國科學院生物物理研究所 | 碩士 |
| 甘氨酸替換的胰島素以及速效胰島素晶體結構研究 | 姚志萍 | 中國科學院生物物理研究所 | 博士 |
參考資料來源: |
榮譽表彰
王大成被評為中國科學院有突出貢獻中青年專家,“863”計畫先進工作者。2005年,王大成當選為中國科學院院士。
社會任職
時間 | 擔任職務 |
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2016年08月—2021年08月 | 《中國科學-生命科學》主編 |
2016年08月—2020年07月 | 《生物化學與生物物理進展》主編 |
2013年08月— | 中國晶體學會名譽理事長 |
2008年06月—2013年05月 | 中國晶體學會副理事長 |
2008年03月—2013年02月 | 《中國科學-生命科學》主編 |
1997年09月—2013年08月 | 《生物化學與生物物理進展》主編 |
1986年06月—1990年05月 | 中國生物物理學會副理事長 |
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人物評價
王大成在蛋白質激素、多肽生物毒素、動植物防禦蛋白,以及一些重要原菌感染宿主的關鍵蛋白和內源基因突變致病相關蛋白的三維結構及相關機理等方面,開展了系統深入的研究,發現一系列新結構新機理,取得具有系統性和創造性的學術成績。作為主要成員之一,參加中國第一個蛋白質晶體結構(豬胰島素)測定,成果達到當時世界先進水平,在中國國內外產生重要影響。(中國科學院評)
王大成主要研究方向為蛋白質的三維結構及其與功能關係和基於結構的蛋白質分子改造。在蛋白質激素、多肽生物毒素、動植物防禦及致病相關蛋白等領域,開展了系統、深入的研究,取得有創造性的學術成就。(北京大學化學生物學與生物技術學院評)