《β-arrestin1 信號通路在原發性肝細胞癌中的功能研究》是依託同濟大學，由張儒擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：β-arrestin1 信號通路在原發性肝細胞癌中的功能研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張儒
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
β-arrestin是G蛋白偶聯受體家族的重要調節蛋白，與許多神經疾病，代謝疾病和腫瘤的發生髮展密切相關。我們前期研究發現，β-arrestin1在原發性肝癌細胞中的表達及亞細胞定位發生改變；外源表達β-arrestin1可以促進肝癌細胞的增殖及其在裸鼠體內成瘤，而干擾β-arrestin1表達可抑制腫瘤生長。據此我們推測β-arrestin1在原發性肝癌發生、發展中具有一定的作用。本項目擬運用免疫組化的方法檢測β-arrestin1在原發性肝癌不同階段組織中的表達及亞細胞定位，探討其臨床診斷意義；運用肝癌細胞離體增殖試驗及裸鼠體內成瘤試驗等方法，通過干預β-arrestin1介導的信號轉導通路及其與其它信號通路之間的相互作用，研究β-arrestin1如何參與肝癌細胞的生長調節，尋找可以抑制β-arrestin1促進增殖的信號途徑，為肝癌預防和治療提供對策。
結題摘要
由原發性肝細胞癌（HCC）所致的死亡率在惡性腫瘤中排名第三，而我國為世界上肝癌高發國家，每年新發病率約占世界總發病率的一半左右。HCC的治療，目前仍缺乏有效手段。因此，深入探索肝癌發病機制，尋找有效的藥物靶點一直是肝癌研究領域的重點和難點。β-arrestin是G蛋白偶聯受體家族的重要調節蛋白，與許多神經疾病，代謝疾病和腫瘤的發生髮展密切相關。研究β-arrestin信號通路在肝癌等腫瘤中的作用，有助於闡明肝癌發生機制。我們研究發現，β-arrestin1在原發性肝癌細胞中的表達及亞細胞定位發生改變；外源表達β-arrestin1可以促進肝癌細胞的增殖及其在裸鼠體內成瘤，而干擾β-arrestin1表達可抑制腫瘤生長，揭示β-arrestin1在原發性肝癌發生、發展中具有一定的作用。p53/MdM2通路與腫瘤的發生髮展密切相關，而我們研究發現p53/MdM2通路與β-arrestin存在相互作用，MDM2 E3 ligase活性缺失導致β-arrestin與MDM2的相互作用的增強，從而使原本胞漿定位的β-arrestin滯留於細胞核中。導致β-arrestin1和β-arrestin2信號轉導功能的異常，包括β-arrestin所介導的β2AR受體在激動劑刺激下內吞明顯減少，血管緊張素受體AT1活化後刺激的pERK水平明顯減低，揭示MDM2 E3 ligase活性是β-arrestin正常信號轉導功能所必需。以上研究內容已經發表在SCI 收錄期刊Mol Biol Cell。 為了進一步明確β-arrestin1在人原發性肝癌組織中的表達及亞細胞定位是否具有一定的臨床診斷意義，我們試圖通過免疫組化染色方檢測β-arrestin1在肝癌組織中的分布與細胞內定位。但由於所能獲得的β-arrestin1商業化抗體均不適合做原位細胞組織化學染色，我們亦嘗試了自行製備及與抗體公司合作製備β-arrestin1單抗，並經western初步篩選到多個雜交瘤克隆可以特異識別內源性蛋白，但相應的免疫染色實驗均未見特異性結果，本項目此部分研究內容因為抗體原因未能實現預期目標。 綜上所述,我們的研究發現β-arrestin1對原發性肝癌細胞的增殖有促進作用,且β-arrestin與p53/MdM2通路密切相互作用,這些作用可能參與了肝癌的發生與發展，為闡明疾病的發病機制提供了新的思路。
