《二甲雙胍抑制心臟纖維化的分子機制》是依託北京大學，由肖晗擔任負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：二甲雙胍抑制心臟纖維化的分子機制
- 項目負責人：肖晗
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
二甲雙胍是臨床廣泛套用的一線降糖藥。眾多臨床研究表明單獨套用二甲雙胍具有心血管保護作用而不依賴其降糖作用。儘管心力衰竭曾是二甲雙胍臨床套用的禁忌症之一，近來的臨床研究表明二甲雙胍可以安全地套用於心力衰竭患者，並可以改善心臟功能。動物實驗提示二甲雙胍在心衰模型中可以改善心臟重構, 具體機制尚不清楚。心臟纖維化是心臟重構的重要病理改變，並最終導致心力衰竭。我們前期研究提示二甲雙胍通過抑制TGFβ1-Smad3信號通路抑制心臟纖維化，本研究旨在進一步探討二甲雙胍抑制心臟纖維化的分子機制，提出科學假說為：二甲雙胍通過激活AMPK, 抑制肝細胞核因子HNF4轉錄因子，進而抑制TGFβ1的表達；同時，二甲雙胍還經AMPK非依賴途徑，抑制TGFβ1引起的TGF-β受體二聚化，進而抑制其下游信號通路，從而抑制心臟纖維化。研究成果將有助於揭示二甲雙胍抑制心臟纖維化的新機制，為二甲雙胍提出新的心血管治療靶點
結題摘要
二甲雙胍是臨床廣泛套用的一線降糖藥。眾多臨床研究表明單獨套用二甲雙胍具有心血管保護作用而不依賴其降糖作用，但是具體機制並不清楚。心臟纖維化是心臟重構的重要病理改變，並最終導致心力衰竭。TGFβ1是參與心臟纖維化的一個重要的細胞因子。β腎上腺素受體激動也是導致心臟纖維化的重要神經體液因素。本項目從以下幾個方面闡明了二甲雙胍抗纖維化的分子機制：（1）二甲雙胍抑制心臟成纖維細胞TGFβ1 的表達的分子機制：我們發現肝細胞核因子4α (Hepatocyte Nuclear Factor-4， HNF4α) 可介導血管緊張素II引起的TGFβ1的轉錄表達和心臟纖維化。二甲雙胍可以通過激活AMPK, 抑制血管緊張素II引起的HNF4α 水平增加,抑制TGFβ1的轉錄表達，進而抑制心臟纖維化。這一發現闡明了二甲雙胍抗纖維化的新機制，並提出了HNF4a可作為干預心臟纖維化新的治療靶點。（2）二甲雙胍抑制TGFβ1 下游信號通路的分子機制：二甲雙胍可直接與TGFβ1結合，抑制TGFβ1與其受體結合，進而抑制受體二聚化形成，抑制下游信號通路，這一過程不依賴AMPK。提示二甲雙胍可作為新的TGFβ1拮抗劑套用於臨床，治療由於TGFβ1異常升高的疾病（如臟器纖維化，腫瘤等）。（3）二甲雙胍抑制β腎上腺素受體過度激活所致心臟纖維化的分子機制：我們發現β腎上腺素受體激動劑ISO在老年小鼠中比在青年小鼠中導致更重的纖維化。其機制是老年小鼠AMPK活性降低，β腎上腺素受體激動引起的β-arrestin1進一步增加。而二甲雙胍可抑制β腎上腺素受體激動引起的β-arrestin1增加，從而抑制青年和老年小鼠異丙基腎上腺素激動導致的心臟纖維化。因此二甲雙胍可用於治療衰老以及交感過度激活導致的心臟纖維化的治療。總之，以上發現闡明了二甲雙胍抗心臟纖維化的新機制，並為干預心臟纖維化提供了新的治療靶點。
