《HBx通過β-arrestin1/p65調控自噬在B肝相關性肝癌中的作用》是依託中山大學，由吳斌擔任項目負責人的聯合基金項目。
基本介紹
- 中文名：HBx通過β-arrestin1/p65調控自噬在B肝相關性肝癌中的作用
- 項目類別：聯合基金項目
- 項目負責人：吳斌
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
廣東省B肝相關性肝癌發病率長期居全國首位，是地域特色明顯的惡性腫瘤。我們的研究已經證實β-arrestin1在肝細胞癌變中起重要作用，且炎症因子TNF-α顯著促進β-arrestin1介導的肝癌（Nat Commun，2015; 6:7369）。在進一步的研究中，我們發現在B肝相關性肝癌中TNF-α/β-arrestin1的作用顯著高於非B肝相關性肝癌，p65磷酸化上調，自噬增強，但HBx在其中的作用及機制不清楚。本項目擬在上述研究基礎上，用HBx轉基因小鼠、β-arrestin1基因缺陷小鼠、β-arrestin1轉基因小鼠、肝特異性p65缺陷小鼠的肝癌模型、以及相關的肝癌細胞系，研究HBx是否通過TNF-α/β-arrestin1/p65介導的自噬來誘導肝細胞癌變，並分析其分子機制。最後採用B肝相關性肝癌的組織來驗證這種作用。本項目有望揭示B肝相關性肝癌的新機制，為其防治策略提供科學依據。
結題摘要
B肝相關肝癌是嚴重影響人類健康的惡性腫瘤之一，既往研究報導HBx蛋白和NF-κB通路均在肝癌發生髮展中發揮重要作用，此外，研究提示HBx可調控促進肝癌細胞自噬、NF-κB p65可促進肝癌細胞增殖，兩者均在肝細胞癌變中發揮重要作用，但相關具體機制有待進一步探索。我們的前期研究已證實ARRB1在B肝相關肝細胞癌變中發揮重要作用，預實驗證明ARRB1參與了自噬的調控，並且在NF-κB p65的磷酸化中發揮重要作用，因此，本項目研究旨在探索ARRB1通過與HBx及NF-κB p65相互作用在肝癌發生、發展中發揮的作用。通過本項目支持的系列研究，在病人標本組織、小鼠動物模型及細胞繫上進行了系列研究，所獲得的多個研究結果，闡明了HBx通過ARRB1誘導自噬來促進肝細胞癌變，揭示了HBx在肝細胞癌變中對自噬的調控機制，並明確了是通過調控細胞周期蛋白CyclinE/CDK2來促進G1/S；明確了ARRB1促進NF-κB p65與ERK活化，以激活下游GSK3β/mTOR/AKT信號通路，從而促進了肝細胞癌變；詳細解析了HBx在肝細胞癌變中調控細胞自噬的機制及其調控網路；並篩選出了高敏高特異的肝癌早期診斷標誌物，為B肝相關肝硬化、肝癌的預防、診斷和治療靶點提供科學的證據。
