《縮宮素對胃腸神經元再生及存活的影響及機制》是依託山東大學，由李靜擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：縮宮素對胃腸神經元再生及存活的影響及機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李靜
- 依託單位：山東大學
- 批准號：31600940
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
胃腸道神經幹細胞(Enteric neural stem cells，ENSCs) 數目的減少與老年慢性便秘、糖尿病胃輕癱等有著密切聯繫，然而介導胃腸神經元新生的機制仍然不清楚。縮宮素（oxytocin，OT）是下丘腦合成釋放的神經肽，調節分娩和泌乳。我們近幾年研究證實，胃腸神經叢具有OT及其OTR信號系統，作為一種新的胃腸肽調節消化道的運動及感覺。預實驗發現OT 可促進海馬神經元的新生；促進放化療損傷後的腸神經元的再生及體外培養腸神經叢神經元突起的生長。基於以上預實驗結果我們推測消化道內源性OT可能作為一種新的神經營養因子調節胃腸神經元的再生功能，影響胃腸的運動功能。本課題將通過OTRcKO及Beta-arrestin1兩種敲基因小鼠研究OT對胃腸神經叢神經元再生的影響及其相關機制，揭示一個全新的調節腸神經再生的機制，為老年人腸運動功能減退及糖尿病胃輕癱的治療提供新的靶點。
結題摘要
第一部分：縮宮素對消化器官肝臟的再生及抗老化作用及其機制。 探究肝臟衰老的機制並促進肝細胞再生對改善老年肝臟質量，延緩肝臟相關的諸多疾病的進展具有十分重要的意義。縮宮素（Oxytocin, OXT）可促進細胞修復及多種幹細胞的分化再生。本課題主要研究肝臟中縮宮素受體（Oxytocin receptor, OTR）的表達及在肝細胞再生和延緩肝細胞衰老中的作用及機制。首先肝細胞表達OTR，並在人和小鼠的肝組織OTR水平和血清中OXT水平也隨年齡增加而明顯降低。進一步發現OXT可以體外促進肝細胞及再生老齡小鼠的肝再生，緩解 CCl4 引起的急性肝損傷。值得注意的是通過體外和在體研究表明老齡小鼠肝組織自噬水平明顯低於青年小鼠，而OXT明顯提高老齡小鼠肝自噬水平，這與OXT改善老年肝再生的結果一致。該結果提示OXT可能通過誘導自噬來延緩肝細胞衰老，從而實現對老年供肝的肝移植後功能改善，為提高老年供肝質量提供理論和實踐基礎。第二部分：縮宮素對癌惡性腫瘤增殖及遷移的影響 研究表明壓力及懷孕、哺乳期間會提高惡性黑色素瘤（簡稱惡黑）肺部轉移風險，同時母乳餵養可降低母親患卵巢癌的風險，其具體機制均尚不明確。OXT作為一種生長調節劑參與多種腫瘤的發生髮展。本項目擬研究束縛應激對惡黑肺轉移的影響及OXT在惡黑細胞及卵巢癌細胞增殖、遷移及侵襲等生物學行為的影響，闡明壓力激素OXT在惡黑肺轉移及卵巢癌侵襲轉移中的作用及其相關分子機制以及篩選與其轉移相關的分子標記物。我們發現慢性束縛應激通過提高血漿OXT水平，促進惡性黑色素瘤肺轉移；OXT能促進惡性黑色素瘤的遷移、侵襲及血管生成，對黑色素瘤的增殖無明顯影響；OXT通過與OXTR結合，激活β-arrestin 2-ERK1/2信號通路，促進惡性黑色素瘤的肺轉移。相反OXT能夠抑制人卵巢癌細胞SKOV3、A2780細胞的增殖、遷移和侵襲；OXT通過抑制MMP-2的表達進而抑制卵巢癌侵襲轉移，通過抑制VEGF的產生抑制血管生成。結果提示OXT可能通過不同的信號途徑發揮促瘤或移瘤作用，提示OXT用於干預腫瘤進展臨床治療時，需要根據不同的腫瘤類型選擇性用藥。
