《β-arrestin在記憶再鞏固中的作用及機制研究》是依託復旦大學，由劉星擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：β-arrestin在記憶再鞏固中的作用及機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉星
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
研究發現部分G蛋白偶聯受體參與記憶再鞏固的形成，但具體的分子機制還不清楚。β-arrestin參與調控G蛋白偶聯受體內吞和信號轉導，然而β-arrestin biased信號通路的激活在中樞神經系統的作用不清楚。申請人前期研究工作首次發現β-arrestin通過調控杏仁核PKA的活性參與恐懼條件記憶的鞏固。基於本項目申請人一直以來在學習記憶領域的研究興趣和前期研究結果，旨在探求β-arrestin參與記憶再鞏固的調控作用及調控的分子機制。本研究將採用β-arrestin全身敲除小鼠和條件性敲除小鼠，並結合慢病毒shRNA和腺相關病毒系統對β-arrestin表達進行干預，觀察β-arrestin對物體辨別記憶和空間記憶的再鞏固的影響，並試圖闡述β-arrestin biased分子信號通路的激活如何調控記憶再鞏固，從而發現β-arrestin在腦內的新功能。
結題摘要
記憶穩定需要經歷鞏固和再鞏固過程，關於記憶再鞏固的分子機制一直是研究熱點。記憶再鞏固機制假說中一個重要觀點認為β-腎上腺素受體通過下游G蛋白介導的PKA信號通路參與記憶再鞏固的形成。β-腎上腺素受體下游負性調控分子β-arrestin介導受體內吞併終止G蛋白依賴信號的傳遞，而β-arrestin也能獨立發揮信號傳遞的功能，但其在中樞神經系統的作用尚不清楚。本項目在我們以往工作的基礎上，採用β-arrestin基因敲除小鼠，結合藥理學手段，聚焦於β-arrestin參與記憶再鞏固的調控作用及調控的分子機制的研究。我們發現β1選擇性拮抗劑倍他洛爾能抑制小鼠物體辨別記憶的再鞏固，而G蛋白偏向性β-腎上腺素受體拮抗劑卡維地洛不僅不影響物體辨別記憶的再鞏固，還能促進恐懼記憶的再鞏固。卡維地洛不僅能抑制G蛋白信號通路，還能激活β-arrestin2依賴的ERK信號通路，提示非G蛋白依賴的β-腎上腺素受體信號通路在記憶再鞏固中的作用。進一步研究結果顯示β-arrestin2敲除小鼠表現出物體辨別記憶再鞏固受損的行為表型，提示了β-arrestin2在記憶再鞏固中的重要作用。研究還發現在物體辨別記憶再鞏固過程中，內嗅皮層β-arrestin2依賴的ERK信號通路顯著激活。β-arrestin2在內嗅皮層的表達能恢復β-arrestin2敲除小鼠的ERK信號通路的激活和物體辨別記憶再鞏固受損的行為表型，該作用能被倍他洛爾抑制，但不能被卡維地洛抑制。證明了β-腎上腺素受體通過β-arrestin2偏向性受體信號通路參與物體辨別記憶的再鞏固。因此，本項目研究提出β-腎上腺素通過β-arrestin2依賴的信號通路而不是G蛋白信號通路介導了記憶再鞏固的新假說（Proc Natl Acad Sci U S A, 2015）。在此基礎上，我們的工作還發現了β-腎上腺素受體信號通路參與調控非條件性刺激誘導條件性恐懼記憶的再鞏固（Front Neural Circuits., 2017; Front Behav Neurosci. 2017），以及Rac1激活在短時程和長時程條件性恐懼記憶形成中的作用（Front Mol Neurosci., 2015）。期間共發表論文9篇，其中在PNAS等刊物上發表本基金標註的SCI論文5篇，我們的結果提示了記憶再鞏固的分子機制，為記憶相關疾病提供重要治療靶點。
