活性氧對門靜脈高壓症內臟高動力循環影響機制的研究

《活性氧對門靜脈高壓症內臟高動力循環影響機制的研究》是依託上海交通大學，由羅蒙擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：活性氧對門靜脈高壓症內臟高動力循環影響機制的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：羅蒙
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

內臟動脈擴張和門體側支循環的建立是肝硬化門靜脈高壓症（PHT）內臟高動力循環的兩大原因。研究發現肝硬化PHT活性氧增高，其在調控內臟高動力循環尤其內臟動脈擴張中的作用和機制，目前尚不清楚。本課題採用肝硬化PHT大鼠模型研究活性氧對PHT內臟高動力循環的影響，套用免疫印跡、免疫共沉澱和免疫螢光定位等技術探索活性氧通過β-arrestin-2調控G蛋白偶聯受體脫敏的機制，進而探討活性氧調控後的受體脫敏對血管收縮性信號通路的影響；同時探索β-arrestin-2脫敏條件下高ROS水平活化ERK和JAK2/STAT3信號通路，從轉錄及轉錄後水平不同層面調控血管內皮生長因子的高表達，促進門體側支血管增生的新機制，並通過臨床研究，進一步探求阻斷ROS治療PHT高動力循環的可行性及其機制。本課題首次系統地研究活性氧在PHT內臟高動力循環中的作用機制，為臨床治療PHT食管胃底靜脈曲張破裂出血提供新思路。

結題摘要

內臟動脈擴張和門體側支循環的建立是肝硬化門靜脈高壓症（PHT）內臟高動力循環的兩大原因。研究發現肝硬化PHT活性氧增高，其在調控內臟高動力循環尤其內臟動脈擴張中的作用和機制，目前尚不清楚。本課題採用肝硬化PHT大鼠模型研究活性氧對PHT內臟高動力循環的影響，套用體外微血管、免疫印跡和免疫共沉澱等技術探索活性氧對血管收縮性信號通路的影響；同時探索高ROS水平活調控血管內皮生長因子的高表達，促進門體側支血管增生的新機制，並通過臨床研究，進一步探求阻斷ROS治療PHT高動力循環的可行性及其機制。我們的研究結果如下：（1）套用PEG-catalase降低腸系膜組織H2O2水平能抑制門體側支血管的形成， 此外我們也發現，PHT大鼠腸系膜組織VEGF和VEGFR-2蛋白水平顯著高於假手術組。PHT大鼠經PEG-catalase處理後，腸系膜組織VEGF及VEGFR-2蛋白表達顯著下調。這說明改善PEG-catalase內臟高動力循環狀態，與VEGF介導的內臟血管增生受抑制有關。（2）CCl4致肝硬化門靜脈高壓症大鼠肝外環境sEH表達增高，與活性氧含量相關。使用NAPDH特異性抑制劑去除活性氧後，sEH表達減低，血管肌源性反應恢復，提示在肝硬化門靜脈高壓症中限制sEH作用可作為緩解氧化應激外的另一治療方向。（3）研究探討了GTP對門靜脈高壓大鼠腸系膜小動脈低反應性的保護作用，並揭示了GTP顯著改善腸系膜小動脈低反應的機制。 GTP通過抑制Akt / eNOS信號通路激活來調節氧化應激和NO， 因此，GTPs治療增強腸系膜小動脈的收縮性並降低門靜脈壓力。 這些新的發現支持GTP具有預防和治療PHT血管併發症的巨大潛力。總之，通過本項目，我們基本可以確定抗氧化劑降低ROS，有助於緩解門靜脈高壓症內臟高動力循環，為將來治療門靜脈高壓症提供新的治療方案。