《Th17細胞在哮喘氣道重塑中的作用及其相關機制研究》是依託浙江大學，由李和權擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Th17細胞在哮喘氣道重塑中的作用及其相關機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：李和權
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
氣道重塑是哮喘的特徵性改變之一，主要包括杯狀細胞增生、網狀基底膜增厚、氣道平滑肌細胞肥大和增生以及新生血管的形成，與哮喘患者氣道長期存在的慢性炎症密切相關。Th17細胞(Th17)能夠通過特異性分泌IL-17促進慢性炎症及血管形成等病理生理過程的啟動和/或持續而參與多種疾病的發生髮展。Th17/IL-17介導的慢性氣道炎症在哮喘發病中的作用已得以證實，但其在氣道重塑中的作用及相關機制尚未明確。最近，我們在《 The Journal of Immunology》上報導Th17/IL-17可通過促進氣道上皮細胞增生以及過度分泌HB-EGF誘導氣道平滑肌細胞的增殖而參與哮喘小鼠氣道重塑的進程。本項目擬進一步闡述Th17/IL-17在HB-EGF胞外功能區脫落、胞內段（HB-EGF-CTF）轉位進入細胞核以及哮喘氣道新生血管形成等過程中的作用及相關機制，以期為哮喘氣道重塑發病機制的研究增添新認識。
結題摘要
我們早期的研究發現，肝素結合表皮生長因子（HB-EGF）可作為Th17/IL-17A的下游分子在哮喘模型小鼠氣道重塑的粘液過分泌及氣道平滑肌的增殖過程中扮演了不可或缺的角色。氣道周圍血管再生作為哮喘氣道重塑的一個重要表現病理表現，其發生機制迄今為尚還不明確。那么，Th17/IL-17A及HB-EGF是否也參與了哮喘氣道的血管重塑過程呢？ 在本項目中，我們以卵白蛋白（OVA）致敏聯合霧化攻擊的方法建立小鼠哮喘氣道重塑模型，結合單抗剔除、活性蛋白氣道內滴注、細胞過繼回輸以及體外血管形成實驗、趨化實驗等技術來闡述Th17/IL-17A及HB-EGF在哮喘氣道血管重塑過程中的作用。研究發現：1.隨著霧化時間的延長，哮喘模型小鼠氣道周圍的微血管密度（MVD）也隨之增加，並且增加的程度與氣道周圍浸潤的Th17細胞的量呈正比。2. IL-17A細胞因子的氣道滴注或者Th17細胞的過繼回輸可以明顯增加哮喘模型小鼠氣道周圍的MVD，套用IL-17A的單抗可以明顯減輕氣道周圍血管再生，但是IL-17F單抗的套用對這一過程無影響。3. 在哮喘模型小鼠體內，IL-17A對內皮祖細胞（EPCs）由骨髓入血液循環的動員過程無明顯促進作用。在體外的趨化試驗中，IL-17A可以誘導EPCs的遷移。在哮喘模型小鼠體內進行Th17細胞及EPCs的過繼回輸，可發現過繼回輸Th17細胞的哮喘模型小鼠，遷移至肺部的EPCs水平明顯高於陰性對照組，同時拮抗IL-17A可減少EPCs向哮喘模型小鼠氣道遷移。4. IL-17A不能直接誘導肺微血管內皮細胞（PMVECs）的增殖，但能促進PMVECs體外血管形成，並在一定範圍內呈濃度依賴性。並且，IL-17A是通過PI3K/AKT途徑來介導PMVECs的管腔形成。5、 HB-EGF能夠誘導ASM細胞遷移，且隨著HB-EGF濃度升高，這一促遷移效應更為顯著。使用EGFR選擇性阻斷劑或p38選擇性抑制劑能夠顯著抑制這一遷移過程，而ERK1/2選擇性抑制劑則無明顯阻斷作用，因此，HB-EGF能夠通過激活EGFR/p38信號通路，誘導ASM細胞遷移。6、體外培養平滑肌祖細胞，Vivotrack680標記後通過尾靜脈回輸哮喘模型小鼠體內，同時氣道滴注小鼠HB-EGF蛋白，並予以OVA霧化攻擊。我們發現平滑肌祖細胞明顯向氣道組織聚集，提示 HB-EGF能夠誘導循環中的平滑肌祖細
