AMPK/mTOR對哮喘大鼠氣道平滑肌增生的調節及分子機制研究

《AMPK/mTOR對哮喘大鼠氣道平滑肌增生的調節及分子機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由吳昌歸擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：AMPK/mTOR對哮喘大鼠氣道平滑肌增生的調節及分子機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：吳昌歸
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

項目摘要

氣道重塑是哮喘的重要病理特徵，氣道平滑肌增生是氣道重塑的主要表現。因此減輕或阻止氣道平滑肌增生對防治哮喘有重要臨床意義。近年來的研究表明mTOR信號通路可能在調控氣道平滑肌增生反應中起重要作用，但其分子機制（即受哪些因子調控或通過調控哪些下游靶分子的表達或活性影響氣道平滑肌增生反應）尚不清楚。根據我們的預實驗及文獻分析，我們提出如下研究假設：1.AMPK功能受損促進氣道平滑肌增生，引發哮喘；2.AMPK 通過抑制 mTOR 功能，下調Skp2表達，從而抑制UPS介導的細胞周期抑制蛋白p21, p27的降解，抑制細胞周期的進展和ASMCs的增殖；3.激活AMPK 或抑制mTOR 可作為新的治療靶點，通過調控mTOR-Skp2-p21/p27防治模型動物的氣道重塑。我們將以細胞模型和OVA致敏激發的哮喘動物模型為平台，來驗證我們的研究假設。本研究將為哮喘的臨床治療提供理論基礎及實驗依據。

結題摘要

本研究首先通過測定慢性哮喘動物模型氣道平滑肌組織中mTOR活性增強而AMPK活性降低，表明AMPK-mTOR通路在慢性哮喘氣道平滑肌增生中起重要作用，隨後在原代培養的ASMCs中研究發現，激活AMPK或抑制mTOR通路可抑制其細胞增殖，同時可逆轉PDGF對ASMCs所致的增殖；通過shRNA干擾AMPK等基因的表達表明，AMPK負性調控mTOR通路，上調SKP-2基因表達，使P21表達下調而達到抑制ASMCs增殖；最後通過動物實驗表明， 二甲雙胍和雷帕黴素可通過激活AMPK，或直接抑制mTOR通路，可逆轉慢性哮喘動物模型的氣道重塑（黏膜上皮杯狀化生、纖維組織沉積及氣道平滑肌細胞的增殖）。