《CREB在Th17細胞以及自身免疫性疾病中的作用》是依託清華大學，由王小虎擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：CREB在Th17細胞以及自身免疫性疾病中的作用
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：王小虎
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
近年來的研究表明Th17細胞的異常反應是造成人類多種自身免疫性疾病的首要原因。我們的前期的研究工作表明在Th17細胞的效應因子Il17的基因位點存在多個功能性的CREB結合位點；我們的初步研究結果表明CREB在Th17細胞發育過程中能被高度持久地激活，同時在CD4+ T細胞中特異性的敲除Creb能致IL-17在體內和體外發育而成的Th17細胞中的表達大大下降，但是對Th1、Th2、iTreg和nTreg細胞的發育影響甚微。基於以上結果，在本項目中我們將利用多種CREB條件性基因敲除小鼠和Th17細胞相關的疾病模型重點研究CREB在Th17細胞以及相關自身免疫性疾病中的作用和上下游調控機制。本研究將有望揭示相關免疫性疾病新的發病機制、調控機理和藥物靶點。
結題摘要
Th17細胞自發現以來就和多種人類自身免疫疾病緊密聯繫起來。本項目的研究重點是查明CREB在Th17細胞分化過程中的功能及調控機制。圍繞此核心，我們製備了多種Creb條件基因敲除小鼠，首先在功能上發現CREB能直接調控Th17細胞體內和體外分化，其缺陷導致小鼠對自身免疫疾病EAE模型產生抗性。在機制上，我們證明CREB是被TcR下游的PKCθ通路激活，以直接結合的方式調控Il17表達和Th17細胞分化。CREB此前被認為正調控Treg細胞的分化，但本研究發現Creb基因缺失不僅不抑制Treg細胞產生，反而增強了其增殖和分化。機制上，CREB主要通過調控p27負調控Treg細胞增殖。這一發現證明CREB能調控功能截然不同的兩類T細胞亞群，從多方面影響自身免疫疾病的進程。這一發現還表明靶點PKCθ-CREB通路有可能用於治療Th17相關自身免疫病。相關文章發表在2017年的EBioMedicine上，並被專家在同期期刊以“Dual Mechanisms for Balancing Th17 and Treg Cell Fate by CREB”標題專門撰文進行評論。在基金的資助下，我們還取得了多個項目相關的發現並發表多篇高水平研究論文，譬如發現穀草轉氨酶代謝通路代謝產物能夠影響Foxp3基因位點的甲基化調控Th17-Treg細胞的平衡發育及相關自身免疫疾病（Nature, 2017，第一標註）; 發現IL-25在調控銀屑病方面的關鍵作用及機制（Immunity,2018，第二標註）；發現Trim28能夠影響染色體結構，調控RORγt的招募及Th17細胞的分化（Nature Communication, 2018，第一標註）；發現IL-17的新受體IL-17RD及其在銀屑病中的重要功能及機制（Science Immunology,2019，第一標註）；發現發燒對Th17細胞分化發育及相關自身免疫疾病中的重要功能及機制（Immunity,已接受，第二標註）。此外還在Advances in Immunology雜誌就Th17細胞相關cofactor調控因子發表綜述論文一篇（第三標註）。綜上所述，項目負責人順利並超額完成基金預定的所有目標，還培養了多名人才。希望在後續的研究中能得到自然科學基金委更多的支持。
