《Th17細胞在HPV 持續感染和宮頸癌發生髮展中作用及機制研究》是依託山東大學，由崔保霞擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Th17細胞在HPV 持續感染和宮頸癌發生髮展中作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：崔保霞
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
高危型HPV感染是宮頸癌發生的根本病因，但僅少數持續感染者發生上皮內瘤變進而進展為宮頸癌，說明免疫調節在HPV介導的致癌作用中起重要作用。Th17細胞為新近發現的T細胞亞群，在多種惡性腫瘤中活性異常，我們的前期研究發現宮頸癌和CIN(宮頸上皮內瘤變)中都存在Th17比例上調，並與宮頸癌的侵襲呈正相關。本項目擬在前期研究的基礎上，套用免疫組織化學、流式細胞技術、ELISA及體外培養等方法進一步明確Th17細胞在宮頸癌組織和CIN組織中的分布和功能，探討Th17細胞與HPV持續感染之間的關係以及腫瘤局部Th17細胞升高的機制。同時建立HPV(+)宮頸癌小鼠模型，用IL6基因和IL-23 SiRNA轉染等方法升高或降低腫瘤局部Th17細胞比例，研究Th17細胞對腫瘤免疫的影響並探討相關機制。本項目預期結果的實現可以為宮頸癌侵襲的研究提供重要補充數據和理論依據，並為發現新的潛在治療靶點提供線索。
結題摘要
宮頸癌在女性惡性腫瘤中死亡率居第三位，其最重要的致病因素是高危型HPV持續感染，但感染HPV後約90%患者能自然消退，僅有少數最終進展為宮頸癌，因此機體的免疫狀態和免疫調節在宮頸癌進展中起著重要作用。Th17在介導炎性反應、自身免疫性疾病等過程中發揮重要作用，但Th17在腫瘤免疫中的作用仍存在爭議，其在宮頸癌相關腫瘤免疫中的作用未見報導。課題組在前期研究證實宮頸癌患者外周血中存在Th17比例上調基礎上，通過免疫組化技術、流式細胞術、RT-PCR技術、ELISA等實驗方法，進一步研究了宮頸癌腫瘤微環境中Th17的變化，及其與Treg、Tc17、Th1、Tc1、Th22等相關T細胞亞群的關係，影響Th17功能及分化的因素。結果發現，宮頸上皮內瘤變（CIN）和宮頸癌（UCC）患者外周血中存在Th17及Th22比例增加，並且二者呈正相關。宮頸癌腫瘤微環境中存在Th17細胞（UCC組3.89％±1.26％，對照組1.51％±0.46%）、Treg細胞（UCC組29.31%±9.27%，對照組9.79%±4.06%，P＜0.001）的富集，Th1細胞（UCC：1.88％±0.76％，對照組：6.86％±1.82％），Tc1細胞（UCC：1.45％±0．71％，對照組：5.37%±2.95%）比例顯著下降，並與患者的臨床、病理指標有相關性，癌組織中Th17的比例變化與Th1、Tc1、Treg細胞比例均有相關性，隨著腫瘤進展出現Th17/Treg比例失衡。體外共培養實驗結果表明，腫瘤相關的CD14+ 巨噬細胞可能通過分泌的IL-6、IL-1等細胞因子促進Th17、Treg細胞的分化。IL-12與IL-21聯合作用能夠抑制Th17、Treg細胞的分化，進而使宮頸癌患者PBMC的體外抗腫瘤活性增強。另外課題組研究發現宮頸癌患者外周血中TNFRⅡ+ Treg細胞比例較正常人明顯升高（UCC組：4.58%±1.53%，對照組：2.26%±0.66%），血清中游離型s-TNFRⅡ也呈升高趨勢，TNFRⅡ可能通過影響Treg細胞的免疫調節功能參與了宮頸癌的發生髮展，相關機制還需要進一步研究。以上研究結果表明，Th17細胞在宮頸癌的發生髮展過程中起重要作用，Th17細胞的分化、調節機制複雜，涉及多種免疫細胞及分子。該課題研究結果為宮頸癌的發病機制研究奠定了基礎，有望為宮頸癌免疫治療靶點提供線索。
